Método de formación de una composición radioactiva inyectable de partículas radioactivas encapsuladas en carbono.

Un método de formación de una composición inyectable radiactiva,

comprendiendo dicho método los pasos de:

(a) depositar una forma sólida de isótopo radiactivo y portador en un crisol de carbono;

(b) precalentar la forma sólida de isótopo radiactivo y portador para retirar el portador;

(c) ablación con plasma de partícula radiactiva y porciones del crisol de carbono, en que dicho precalentamiento este sustancialmente en el rango de 1.200 a 1.800 grados Celsius durante sustancialmente 5 a 25 segundos.

Método de formación de una composición radioactiva inyectable de partículas radioactivas encapsuladas en carbono.

Campo de la Invención [0001] La presente invención es referente a métodos para la producción de composiciones radioactivas inyectables. En un aspecto, la presente invención es referente a métodos de producción de composiciones de tecnecio radiactivas inyectables.

Antecedentes de la Invención [0002] Los métodos para la producción de compuestos de nanopartículas etiquetados con tecnecio encapsulado en carbono son bien conocidos. Se ha encontrado que estos compuestos exhiben avidez por la fibrina (fibrinógeno) y por lo tanto se incorporan y etiquetan coágulos de fibrina. La solicitud PCT PCT/AU98/00582 (WO99/04827) (también concedida el 20 de diciembre de 2005 como Patente N º 6.977.068 en Estados Unidos) da a conocer un método para el uso de esta propiedad en la detección de coágulos de fibrina . Por lo tanto, los compuestos de nanopartículas etiquetados con tecnecio tienen un valor especial en el diagnóstico por imagen así como potencial para la terapia dirigida.

La patente N º 5.228.444 de EE.UU. a Burch titulada "Dispositivo para la Producción de Composición de Radionucleidos de Gas Ligero" da a conocer un método y un aparato para la producción de tales radionucleidos. Concretamente, se describe un crisol de carbono calentado a una temperatura de entre 1.500 ° y 2.500 ° Celsius. Posteriormente se averiguó que el aerosol resultante consistía en el compuesto de nanopartículas descrito por Senden y otros (J. Med. Nuclear 38:1327-33, 1997) , quienes también informaron de una incorporación de otros isótopos.

La patente N º 5.792.241 de EE.UU. a Browitt titulada "Precipitador" da a conocer un método y un aparato para dispersar el compuesto de nanopartículas en un medio acuoso.

Por consiguiente, el proceso de producción del compuesto puede efectuarse como se ilustra esquemáticamente en la Figura 1 en la que un dispositivo de producción de aerosol de tecnecio adecuadamente modificado (2) como se describe en la patente N º 5.228.444 de EE.UU. se utiliza en conjunción con una fuente de gas argón (3) para la salida de tecnecio en forma de aerosol. Posteriormente, esto es dispersado (5) en agua de acuerdo como se enseña en la patente N º 5.792.241 de EE.UU. La disposición de la Figura. 1 es analizada más adelante en la Patente No. 5.792.241 de EE.UU.

Objeto de la Invención [0006] Es objeto de la presente invención proporcionar un método mejorado de formar una composición radiactiva inyectable que pueda ser adecuada como agente inyectable en imágenes de diagnóstico médico o para proporcionar una alternativa a la técnica anterior

Resumen de la invención [0007] Se proporciona un método para la formación de una composición radiactiva inyectable, comprendiendo este los siguientes pasos:

(a) depositar una forma sólida de isótopo radiactivo y portador en un crisol de carbono;

(b) precalentar la forma sólida de isótopo radiactivo y portador para quitar el portador;

(c) ablación con plasma de la partícula radioactiva y porciones del crisol de carbono,

en que dicho precalentamiento se produzca entre 1.200 y 1.800 grados Celsius entre 5 y 25 segundos sustancialmente.

El paso (c) puede comprender:

(c) ablación con plasma de la partícula radioactiva y las porciones del crisol de carbono para formar un compuesto de nanopartículas de carbón encapsulado con un núcleo de partículas radioactivas en forma de aerosol.

El método puede comprender además:

(d) la dispersión del compuesto de nanopartículas en un medio acuoso que conste de una baja concentración de surfactante.

La composición de inyectable radiactivo puede ser farmacéuticamente aceptable. La composición de radiactivo inyectable puede ser veterinariamente aceptable cuando esté destinado a ser inyectado en un animal (por ejemplo un mamífero no humano) . El surfactante puede constar de sodio desoxicolato o cualquier otro (s) surfactante (s) adecuado (s) para inyección intravenosa. El surfactante puede ser uno farmacéuticamente aceptable.

El método también puede incluir el paso de almacenar el material compuesto de nanopartículas dispersas con un no electrolito sustancial.

El no electrolito sustancial puede ser por ejemplo, 5 % de glucosa tal y como se utiliza comúnmente en aplicaciones intravenosas clínicas. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el tiempo de almacenamiento está limitado debido al deterioro de los isótopos. La vida media de deterioro de isótopos en tecnecio es de sólo 6 horas.

La concentración iónica de la dispersión almacenada no debe superar el equivalente de un milimolar de cloruro sódico (por ejemplo, puede ser de 0, 25 a 1 milimolar, 0, 29 a 0, 7 milimolar o 0, 3 a 0, 5 milimolar) . Como ejemplo de la presente invención, la concentración iónica de la dispersión del compuesto de nanopartículas almacenado se deriva de 300 micromolares de sodio dihidrógeno citrato a un pH de 4, 1, con 10 micromolares de sodio desoxicolato. El sodio desoxicolato puede estar en el intervalo de aproximadamente 2 a 100, de aproximadamente 5 a 50, aproximadamente 7 a 20, o aproximadamente 8 a 15 micromolares de sodio desoxicolato.

El método también puede incluir el paso de almacenar el material precipitado en una baja concentración de solución tampón. La solución tampón puede ser débilmente ácida, como de 200 a 400 micromolares de sodio dihidrógeno citrato o 300 micromolares de sodio dihidrógeno citrato a un pH de 4, 1.

El paso de almacenar el material precipitado puede realizarse en una solución tampón que tenga un pH adecuado. El pH puede estar en el intervalo de aproximadamente 3, 0 a 7, 5, aproximadamente 3, 0 a 7, 0, aproximadamente 3, 5 a 7, 0, aproximadamente 4, 0 a 7, 0, aproximadamente 4, 0 a 7, 0, aproximadamente 4, 0 a 6, 5, aproximadamente 4, 0 a 6, 0, aproximadamente 4, 0 a 5, 5, aproximadamente 4, 0 a 5, 0, o aproximadamente 4, 0 a 4, 5. El pH del tampón acídico también puede ser de aproximadamente 3, 5, aproximadamente 4, 0, aproximadamente 4, 5, aproximadamente 5, 0, aproximadamente 5, 5, aproximadamente 6, 0, aproximadamente 6, 5, aproximadamente 6, 6, aproximadamente 6, 7, aproximadamente 6, 8, aproximadamente 6, 9, aproximadamente 7, 0, aproximadamente 7, 1, aproximadamente 7, 2, aproximadamente 7, 3, aproximadamente 7, 4, o aproximadamente 7, 5.

El método también puede incluir el fraccionamiento por tamaño de las nanopartículas por filtración a través de membranas hidrófilas de tamaño de poro conocido. Los filtros adecuados que puedan ser usados en la filtración de las nanopartículas son aquellas membranas hidrófilas con cortes nominales de unos 800 nanómetros, unos 470 nanómetros y unos 220 nanómetros.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método de formación de una composición radiactiva inyectable, comprendiendo el método los siguientes pasos:

(a) depositando una forma sólida de tecnecio y un portador en un crisol de carbono;

(b) precalentando la forma sólida de tecnecio y el portador para retirar el portador y

(c) ablación con plasma del tecnecio y porciones del crisol de carbono,

dicho precalentamiento se encuentra sustancialmente en el rango de 1.200 º a 1.800 º Celsius para 5 a 25 segundos sustancialmente.

El paso (c) puede comprender:

(c) ablación con plasma del tecnecio y porciones del crisol de carbono para formar un compuesto de nanopartículas de carbono encapsulado con un núcleo de partículas de tecnecio radiactivo en forma de aerosol.

El método puede comprender además:

(d) dispersión del compuesto de nanopartículas en un medio acuoso que contenga una baja concentración de surfactante.

El método de la invención puede ser un método de formación de una composición radiactiva inyectable aceptable farmacéutica o veterinariamente.

La forma sólida de tecnecio puede ser pertecnato de sodio o cualquier forma insoluble de tecnecio producido durante el proceso electrolítico tal como se describe en este documento, por ejemplo, oxicloruros insolubles. El tecnecio puede estar en la forma de un isótopo radiactivo de tecnecio.

Un ejemplo de un isótopo radiactivo de la presente invención es tecnecio, específicamente 99mTc, pero este no es exclusivo, tal y como es demostrado por Senden y otros (mencionados arriba) y la incorporación de otros radioisótopos o radionúclidos puede ser realizada. Otros isótopos radiactivos adecuados incluyen 67Ga, 68Ga, 113mIn, o 111In. 198Au, 64Cu, 213Bi, 57Co, 51Cr, 165Dy, 169Er, 59Fe, 67Ga, 68Ga, 153Gd,... [Seguir leyendo]

1. Un método de formación de una composición inyectable radiactiva, comprendiendo dicho método los pasos de:

en que dicho precalentamiento este sustancialmente en el rango de 1.200 a 1.800 grados Celsius durante sustancialmente 5 a 25 segundos.

2. Un método como se reivindica en la reivindicación nº 1, en que dicha partícula radiactiva contiene tecnecio.

3. Un método como se reivindica en la reivindicación nº 1, en que dicho portador contiene cloruro sodico.

4. Un método como se reivindica en la reivindicación nº 1, en que dicho precalentamiento es suficiente para evaporar el portador pero insuficiente para la ablación del isótopo radiactivo que contiene especies.

5. Un método como se reivindica en la reivindicación nº 1, en que dicho precalentamiento es sustancialmente a

(a) depositar una forma sólida de isótopo radiactivo y portador en un crisol de carbono;

(b) precalentar la forma sólida de isótopo radiactivo y portador para retirar el portador;

(c) ablación con plasma de partícula radiactiva y porciones del crisol de carbono,

1.685 grados Celsius.

6. Un método como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones de la n º 1 a la n º 5, en que el tiempo de subida de dicho precalentamiento desde la temperatura ambiente hasta sustancialmente 1.685 grados Celsius se produce entre 0, 4 a 1, 5 segundos.

7. Un método como se reivindica en la reivindicación nº 6, en que dicho tiempo de subida es sustancialmente de 1, 25 segundos.

8. Un método como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones de la n º 1 a la n º 7, en que dicho método se hace funcionar en una atmósfera de argón.

9. Un método como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones de la n º 1 a la n º 8, en que dicha ablación con plasma se produce a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 2.740 a aproximadamente 2.790 ° C.

10. Un método como se reivindica en la reivindicación n º 9, en que dicha ablación se produce a aproximadamente

2.765 grados Celsius.

11. Un método como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones de la n º 1 a la n º 10, en que dicha ablación con plasma es durante sustancialmente de 02.05 a 03.05 segundos.

12. Un método como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones de la n º 1 a la n º 11, que comprende además el paso de:

(d) precipitar las partículas sometidas a ablación en un precipitador electrostático sonicado.

13. Un método como se reivindica en la reivindicación n º 12, en que dicho precipitador incluye agua con una baja concentración de agente surfactante.

14. Un método como se reivindica en la reivindicación n º 13, en que dicho surfactante contiene desoxicolato de sodio.

15. Un método como se reivindica en la reivindicación n º 14, que comprende además el paso de almacenar el material precipitado con un no-electrolito.

16. Un método como se reivindica en la reivindicación n º 12, que comprende además almacenar el material precipitado en un bajo concentrado de tampón débilmente ácido.

17. Un método como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones de la n º 1 a la n º 16, en que dicho paso (a) incluye además una concentración electrolítica de una fuente de isótopos.

18. Un método como se reivindica en la reivindicación n º 17, en que el crisol de carbono actúa como el cátodo de la celda electrolítica.

19. Un método como se reivindica en la reivindicación n º 18, en que el ánodo de dicha celda contiene un alambre de platino colocado en una cavidad formada por dicho crisol.

20. Un método como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además el paso de fraccionamiento por tamaño de las partículas sometidas a ablación utilizando filtración a través de membranas hidrófilas de un tamaño de poro conocido.