Macrómero terminado en isocianato y formulación del mismo para su uso como sellador o adhesivo interno.

Macrómero de poliisocianato o mezcla de macrómeros de fórmula:

**Fórmula**

en la que f es dos o más; a es 1 a 5 y R1 es**Fórmula**

en la que d es un número entre 0 a 5 y c puede oscilar entre 1 y 100; R2 es **Fórmula**

en la que R3 es un residuo lineal o ramificado de un polímero hidrosoluble que forma enlaces éster a R4, y enlaces uretano a R1 cuando a es uno o más; y

R4 es un residuo orgánico lineal o ramificado que tiene x grupos terminales carboxilato en el que 2 ≤ x ≤ 6.

Campo de la invención En el presente documento se describen macrómeros novedosos de poliisocianato o mezclas de los mismos y su uso para formar un sellador o adhesivo interno para uso quirúrgico en especialidades quirúrgicas tales como: cirugía cardiovascular, vascular periférica, cardiotorácica, ginecológica, neurocirugía y cirugía abdominal general. Más concretamente, los macrómeros o mezcla de los mismos o una formulación de los mismos se polimerizan en el cuerpo humano hasta formar un gel elástico que es biocompatible y se degrada en productos biocompatibles y no tóxicos. Además, los productos de degradación son hidrosolubles, lo que permite la eliminación de los productos de degradación del cuerpo humano como productos de desecho.

Antecedentes de la invención En general, los requisitos clave de un adhesivo tisular son:

(1) El sellador/adhesivo quirúrgico debe tener fuerza cohesiva o adhesiva suficiente para unir o sellar el sitio de reparación de los tejidos.

(2) Ningún proceso exotérmico implicado en el curado del adhesivo debe dañar el tejido circundante;

(3) El adhesivo no debe provocar ninguna respuesta tóxica por parte del tejido sano circundante y debe facilitar el recrecimiento de nuevo tejido cuando sea posible;

(4) El adhesivo no debe liberar productos de degradación nocivos;

(5) El adhesivo debe degradarse, y mientras lo hace, debe ser reemplazado por nuevo tejido con formación de cicatrices mínima, y

(6) Los productos de biodegradación no deben acumularse en el cuerpo, sino que deben ser eliminados de forma natural, ya sea por excreción o por incorporación dentro del ciclo bioquímico natural.

Es bien sabido en la técnica que pueden utilizarse compuestos de poliisocianato y diisocianato para formar espumas y adhesivos poliméricos. Sin embargo, muchos de los monómeros de poliisocianato y diisocianato disponibles en el mercado son moléculas pequeñas que presentan riesgo de toxicidad y sensibilización y que polimerizan hasta formar productos que tienen productos de degradación tóxicos, por ejemplo, aminas aromáticas. Como tal, las composiciones que contienen poliisocianatos y diisocianato de molécula pequeña disponibles en el mercado no son adecuadas para su uso en el interior del cuerpo humano.

En la Patente de EE.UU. Nº 4.829.099 se describen monómeros de poliisocianato metabólicamente aceptables. Más concretamente, esta referencia describe un monómero terminado en isocianato de benzoilo aromático, que tiene residuos de ácido glicólico y residuos de polietilenglicol, en la fórmula "I, preferente". Esta referencia indica que el polímero resultante se degradará, en última instancia, a productos metabólicamente aceptables, incluidos ácido p-aminobenzoico, polietilenglicol y ácido glicólico. Aunque el polímero resultante, en principio, podría degradarse a los compuestos mencionados anteriormente, se cree que sólo los residuos de ácido glicólico se hidrolizan in vivo, lo que da como resultado una mezcla de fragmentos hidrosolubles y no hidrosolubles. El cuerpo excreta de forma natural los fragmentos hidrosolubles. Sin embargo, los fragmentos no hidrosolubles no se eliminan de forma natural, lo que da como resultado una acumulación no deseada en el cuerpo de los fragmentos no hidrosolubles.

En la solicitud de patente de EE.UU. publicada 2007/0276121 A1 se describen macrómeros o una mezcla de los mismos, que comprenden restos terminales de isocianato de benzoilo y al menos dos residuos de un polímero hidrosoluble que tiene uno o más enlaces hidrolizables que pueden biodegradarse in vivo.

En la solicitud de patente de EE.UU. publicada 2006/0188547 A1 se describe una clase de aminas, isocianatos y poliuretanos, poliamidas y poliesteruretanos bioabsorbibles polimerizados a partir de los mismos. Además se describen medios para fijar restos tales como ácido glicólico, ácido láctico, p-dioxanona, y ε-caprolactona con aminoácido fenólico, para formar una nueva entidad química.

En la patente de EE.UU. Nº 6.210.441 se describen copolímeros de bloque de poliéster-uretano-urea preparados a partir de diisocianatos de molécula pequeña disponibles en el mercado, es decir, diisocianato de tolileno (TDI) , diisocianato de 4, 4'-difenilmetano (MDI) y diisocianato de hexametileno (HMDI) . Sin embargo, estos copolímeros no resultan adecuados para su uso como adhesivo o sellador quirúrgico, puesto que los copolímeros ya están polimerizados, es decir, ya están curados, y no posibilitan la manipulación y el realineamiento. Por otra parte, se cree que tales copolímeros no imitan el rendimiento mecánico del tejido intacto. Además, en algunos casos, presentan el potencial de contener, del proceso de fabricación, o generar a través de la degradación, especies de bajo peso molecular tales como diaminas aromáticas.

Por lo tanto, resulta deseable disponer de una formulación de sellador o adhesivo interno basado en monómeros que polimericen in vivo para formar un sellador o adhesivo interno, con el fin de posibilitar la manipulación y el realineamiento. Concretamente, resulta deseable que la formulación de sellador o adhesivo llene espacios y cavidades internas, penetre en y se adapte a los intersticios y poros del tejido, antes del curado o endurecimiento.

Además, resulta deseable disponer de una formulación de sellador o adhesivo interno basado en monómeros que polimericen in vivo, en la que el monómero, su formulación y el polímero resultante sean biocompatibles. El polímero resultante debe ser también biodegradable. Los productos de degradación del polímero resultante deben ser también biocompatibles e hidrosolubles, de manera que los productos de degradación se eliminen completamente del cuerpo humano como productos de desecho.

Resumen de la invención En el presente documento se describen macrómeros novedosos o una mezcla de los mismos, que comprenden múltiples restos terminales de isocianatofeniléter y múltiples restos de isocianatofeniléter que se han hecho reaccionar con los grupos hidroxilo de un compuesto absorbible, tales como ésteres de poli (etilenglicol) , que forman un enlace uretano, y un espaciador de poli (oxialquileno) entre los restos de isocianatofeniléter reaccionados y no reaccionados.

Definiciones A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la materia a la que pertenece la 25 presente invención. Todas las patentes y publicaciones mencionadas en el presente documento se incorporan por

referencia.

"Biocompatible", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un material que, una vez implantado, no interfiere significativamente con la cicatrización y/o la regeneración del tejido, y no causa ninguna 30 alteración metabólica significativa.

"Biodegradable" y "bioabsorbible", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a un material

que se descompone espontáneamente y/o que es descompuesto por el cuerpo de un mamífero, que se consume o elimina de manera que no interfiere significativamente con la cicatrización y/o la regeneración del tejido, y sin causar

ninguna alteración metabólica significativa.

"Polímero hidrosoluble", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un polímero que se disuelve en agua, formando soluciones transparentes en condiciones ambientales (por ejemplo, la temperatura corporal) .

"Poliisocianato", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un compuesto con dos o más grupos isocianato.

Descripción detallada de la invención 45 La composición de la invención descrita en la presente solicitud es un macrómero de poliisocianato biocompatible, que termina con grupos isocianatofeniléter y que tiene la fórmula estructural I:

en la que R1 es un residuo orgánico que contiene un enlace éter al resto aromático y un enlace uretano que se fija a R2, mientras que a representa las unidades de repetición de R1 y oscila entre 1 y 5. La sustitución de R1 con respecto al residuo de NCO puede ser en las posiciones orto, meta y para, o combinaciones de las mismas. El valor de f representa el número de residuos de isocianato unidos al grupo hidroxilo en R2 en el macrómero. En la que R2

se representa como

En la que R3 es un residuo lineal o ramificado de un polímero hidrosoluble que forma enlaces éster a R4 y enlaces uretano a R1; y R4 es un residuo orgánico lineal o ramificado que tiene dos o más grupos terminales carboxilato, mientras que x representa el número de R4 y oscila entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6.

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1. Macrómero de poliisocianato o mezcla de macrómeros de fórmula:

en laquef es dos omás; aes 1 a 5 y R1 es en la que d es un número entre 0 a 5 y c puede oscilar entre 1 y 100; R2 es

en la que R3 es un residuo lineal o ramificado de un polímero hidrosoluble que forma enlaces éster a R4, y enlaces uretano a R1 cuando a es uno o más; y R4 es un residuo orgánico lineal o ramificado que tiene x grupos terminales 50 carboxilato en el que 2 ≤ x ≤ 6.

2. Macrómero o mezcla de macrómeros según la reivindicación 1, en el que f es dos, y el macrómero está representado por la fórmula:

3. Macrómero o mezcla de macrómeros según la reivindicación 2, en el que R1’ está representado por la fórmula:

4. Macrómero según la reivindicación 1, en el que R2 está seleccionado del grupo que consiste en

y

en las que nes de 2a 250 ym es de1 a10.

5. Macrómero o mezcla de macrómeros según la reivindicación 1, en la que R3 es el residuo lineal o ramificado de un polímero hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste en un polialquilenglicol, un óxido de polialquileno, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, éter de polivinilmetilo, metacrilato de polihidroximetilo, un polímero y copolímero de ácido poliacrílico, polioxazolina, polifosfacina, poliacrilamida, un polipéptido, y derivado hidrosoluble de los mismos; y R4 es el residuo orgánico lineal o ramificado seleccionado del grupo que consiste en 45 polialquilenglicol terminado en ácido carboxílico, ácido diglicólico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido tricarbalílico, triglutarato de glicerol, tetraglutarato de pentaeritritol y eritritol.

6. Formulación médicamente aceptable que comprende el macrómero o mezcla del mismo según la reivindicación 1 50 y al menos un disolvente.

7. Macrómero o mezcla de macrómeros según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en un método para sellar una herida interna que comprende las etapas de mezclar el macrómero o mezcla de macrómeros, o una composición que comprenda dicho macrómero o mezcla, con un disolvente para obtener una composición adhesiva;

aplicar la composición adhesiva a una herida; y dejar que la composición adhesiva forme un gel elástico.

8. Macrómero o mezcla de macrómeros según la reivindicación 7, en el que la composición adhesiva puede inyectarse a través de una jeringa.