Procedimiento para la producción de hidroximetildifeniloxiranos y los correspondentes 1-azolilmetil-1,2-difeniloxiranos.

procedimiento para la producción de hidroximetiloxiranos de la fórmula (III):

donde

R1, R2 representan, independientemente unos de otros, fenilo en el que cada radical fenilo puede tener,independientemente unos de otros, de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilohalógeno-C1-C4-alquilo hidroxi, C1-C4-alcoxi, halógeno-C1-C4-alcoxi, mercapto, C1-C4-alquiltio, halógeno-C1-C4-alquiltio, sulfinilo sulfonilo C1-C4-alquilsulfonilo fenilsulfonilo fenilo fenoxi, amino, C1-C4-alquilamino, di-C1-C3-alquilamino, -NHCO-C1-C3-alquilo, -NHCOO-C1-C4-alquilo, -COO-C1-C4-alquilo y -CONH-C1-C4-alquilo, en dondecada sustituyente fenilo, fenoxi y fenilsulfonilo puede tener, independientemente unos de otros, de 1 a 3sustituyentes, seleccionados entre halógeno y C1-C4-alquil; y

R5 representa hidrógeno o metilo

mediante epóxidación de un 2,3-propenal de la fórmula (V):

donde R1 , R2 y R5 son tal y como se han definido anteriormente,

para dar un formiloxirano de la fórmula (IV):

donde R1, R2 y R5 son tal y como se han definido anteriormente,

y reducción del formiloxirano de la fórmula (IV),

caracterizado porque la reducción se inicia, mientras la cantidad de compuesto empleado de la fórmula (V) en lamezcla de reacción ascienda aún a por lo menos el 2% molar.

Procedimiento para la producción de hidroximetildifeniloxiranos y los correspondientes 1-azolilmetil-1, 2difeniloxiranos.

La presente invención hace referencia a un procedimiento para la producción de 1-hidroximetil-1, 2-difeniloxiranos a partir de 2, 3-difenilpropenaleno, mediante epoxidación y reducción. Los hidroximetildifeniloxiranos son productos intermedios de mucho valor para la producción de 1-azolilmetil-1, 2-difeniloxiranos, estos últimos pueden producirse fácilmente mediante introducción del grupo azolilo. Correspondientemente, la invención hace referencia también a un procedimiento para la producción de 1-azolilmetil-1, 2-difeniloxiranos.

La importancia industrial de los azolilmetildifeniloxiranos es enorme. Particularmente en los ámbitos de farmacia y

fitoprotección se encuentran numerosos principios activos de esta clase estructural. Así, habrían de citarse en este punto, por ejemplo, en el ámbito de la fitoprotección los 1- (1, 2, 4-triazol-1-ilmetil) -1, 2-difeniloxiranos como epoxiconazoles con propiedades fungicidas y con propiedades también parcialmente reguladoras del crecimiento.

Los procedimientos para la producción de hidroximetildifeniloxiranos son generalmente conocidos, por ejemplo, mediante epoxidación de difenilpropenoles con peróxidos y catalizadores especiales (resumen: A. Pfenninger,

"Asymmetric Epoxidation of alilic alcohols: The Sharpless Epoxidation", Synthesis 1986, 89) . Sin embargo, generalmente los difenilpropenoles preferentes sustituidos en posición trans respecto al grupo fenilo, no pueden obtenerse, o se obtienen sólo con dificultad, o bien las condiciones de síntesis no son técnicamente viables con un coste razonable.

Se logra la producción de los hidroximetildifeniloxiranos de forma conocida con buenos rendimientos, transformando un 2, 3-difenilpropenal correspondientemente sustituido mediante epoxidación para obtener 1-formil-1, 2difeniloxirano, y reduciendo el mismo entonces para obtener 1-hidroximetil-1, 2-difeniloxirano. Así, en las patentes EP 330 132, EP 332 073, EP 334 035, EP 352 673, EP 352 675 y EP 421 125 se encuentran ejemplos de la epoxidación de 2, 3-difenilpropenales sustituidos, por ejemplo, 2- (4-fluorofenil) -3- (2-clorofenil) -propenal, para producir los correspondientes formiloxiranos, y su posterior reducción para obtener los 1-hidroximetil-1, 2-difeniloxiranos.

En el transcurso de la epoxidación y reducción surgen, por otra parte, subproductos. Particularmente en el caso de la utilización de 2, 3-difenilpropenales sustituidos, como los utilizados, por ejemplo, para la producción de epoxiconazoles, se incluye un determinado tipo de un subproducto lipófilo – en la reacción citada anteriormente de 2- (4-fluorofenil) -3- (2-clorofenil) - propenal, con la estructura A

- en cantidad considerable.

Resulta especialmente perjudicial que el subproducto pueda volver a presentarse también en el propio producto de valor, el azolilmetildifeniloxirano, cuando se transforma el hidroximetildifeniloxirano contaminado como de costumbre para obtener el azolilmetildifeniloxirano deseado. Como el subproducto perjudica a las propiedades del azolilmetildifeniloxirano, es necesaria una limpieza minuciosa del producto de valor.

Un objeto de la presente invención es, por consiguiente, proporcionar un procedimiento para la producción de hidroximetildifeniloxiranos, que contengan menos del subproducto lipófilo inicialmente indicado. Es deseable un contenido de menos del 1% en peso, preferentemente de menos del 0, 6% en peso, en relación al producto de valor.

El objeto se resuelve con un procedimiento acorde a la reivindicación 1. Ejecuciones particulares del procedimiento son objeto de las reivindicaciones 2 a 5, 10 y 13 a 15.

Además se epoxida un 2, 3-propenal de la fórmula (V) :

donde R1 , R2, representan independientemente uno de otro, un fenilo en el que cada radical fenilo independientemente uno de otro, puede tener de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo halógeno-C1C4-alquilo hidroxi, C1-C4-alcoxi, halógeno-C1-C4-alcoxi, mercapto, C1-C4-alquiltio, halógeno-C1-C4-alquiltio, sulfinilo sulfonilo C1-C4-alquilsulfonilo fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, amino, C1-C4-alquilamino, di-C1-C3-alquilamino, -NHCO-C1C3-alquilo, -NHCOO-C1-C4-alquilo -COO-C1-C4-alquilo y -CONH-C1-C4-alquilo, en donde cada uno de los sustituyentes fenilo, fenoxi y fenilsulfonilo puede tener, independientemente unos de otros, de 1 a 3 sustituyentes,

seleccionados entre halógeno y C1-C4-alquil; y

R5 representa hidrógeno o metilo para obtener un formiloxirano de la fórmula (IV) :

donde R1, R2 y R5 son tal y como se han definido anteriormente, 15 y se reduce el formiloxirano de la fórmula (IV) para dar un hidroximetiloxirano de la fórmula (III) :

donde R1, R2 y R5 son tal y como se han definido anteriormente,

estando el procedimiento caracterizado porque se inicia la reducción, mientras la cantidad de compuesto empleado de la fórmula (V) en la mezcla de reacción ascienda aún a, al menos, aproximadamente un 2% molar.

En consecuencia, el procedimiento conforme a la invención se caracteriza porque se inicia la reducción ya antes de que se haya transformado completamente el 2, 3-propenal de la fórmula (V) .

El hidroximetiloxirano de fórmula (III) resultante contiene, esencialmente, mucho menos subproducto lipófilo del citado inicialmente. El contenido del subproducto se encuentra, preferentemente, por debajo del 1% en peso, y particularmente por debajo del 0, 6% ó 0, 5% en peso. Un resultado tal como este no era de esperar.

El procedimiento conforme a la invención tiene, tal y como se ha descrito inicialmente, diversas aplicaciones, ya que los hidroximetiloxiranos resultantes constituyen productos intermedios de mucho valor. Así, el procedimiento conforme a la invención puede ser también parte de un procedimiento acorde a la Reivindicación 6, es decir, de un procedimiento para la producción de azolilmetiloxiranos de la fórmula (I) :

donde X representa N o CH;

R3, R4, independientemente uno de otro, son hidrógeno, halógeno, C1-C6-alquilo, mercapto, -S-CN, C1-C6-alquiltio,

C1-C6-alqueniltio, C6-C12-aril-C1-C3-alquiltio o C6-C12-ariltio, en donde el C2-C6-alqueniltio puede tener de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre halógeno, C1-C4-alquilo y halógeno-C1-C4-alquilo, y el arilo en el C6-C12-aril-C1C3-alquiltio puede tener de 1 a 5 sustituyentes, seleccionados entre halógeno, C1-C4-alquilo y halógeno-C1-C4-alquil; y

R1, R2 y R5 tienen uno de los significados aquí indicados.

Las ejecuciones particulares del procedimiento son objeto de las reivindicaciones 7 a 15.

Un procedimiento de este tipo contiene como paso adicional la introducción del grupo azolilo en el compuesto de la fórmula (III) , para lo que generalmente se sustituye el grupo hidroxi por un grupo nucleófugo apropiado y se transforma después con el compuesto azolílico deseado.

Los eductos para la reacción de epoxidación, es decir, los 2, 3-difenilpropenales de la fórmula (V) , se pueden elaborar de modo conocido. Por ejemplo, pueden transformarse fenilglioxal-O, O-acetales adecuados con (a) ésteres dialquílicos de ácido bencilfosfórico según Horner, Wadsworth y Emmons (W.S. Wadsworth, Synthetic Applications of Phosphoril- Stabilized Anions, Org. Reactions 26, 83 (2988) ) ; (b) Haluros de benciltrifenilfosfonio conformes a Wittig (M. Ogata et al., Eur. J. Med. Chem. 24 (2999) 238) ; o (c) haluros de bencilmagnesio según Grignard analog

W. Madlung u. M. E. Oberwegner, Chem. Ber. 66, 936 (2936) . Además se proporciona para la producción de los 2, 3

difenilpropenales como variante d) la condensación aldólica de arilalquilaldehidos con arilaldehidos según la patente WO 2006066499 A2, los 2, 3-difenilpropenales fáciles de epoxidar, sustituidos en posición cis- respecto a los grupos fenilo.

La epoxidación puede verificarse de modo conocido.

A los agentes oxidantes convencionales para la epoxidación pertenecen los hidroperóxidos, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, hidroperóxido de tert-butilo, hidroperóxido de cumilo, hidroperóxido de tert-amilo y hidroperóxido de 5 tritilo, oxígeno molecular, percarbonatos, perboratos y ácidos peroxicarboxílicos, como los ácidos perbenzoico, perácido meta-clorobenzoico, perácido 4-nitrobenzoico, perácido monoftálico, perácido acético, perpropiónico, permaleimítico, monopersuccínico y trifluorperacético, y, aparte de estos, las sales, particularmente las alcalinas o alcalino-térreas, de los ácidos percarboxílicos, perbóricos y perácidos, como percarbonato sódico, perborato... [Seguir leyendo]

1. procedimiento para la producción de hidroximetiloxiranos de la fórmula (III) :

donde R1, R2 representan, independientemente unos de otros, fenilo en el que cada radical fenilo puede tener, independientemente unos de otros, de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo halógeno-C1-C4-alquilo hidroxi, C1-C4-alcoxi, halógeno-C1-C4-alcoxi, mercapto, C1-C4-alquiltio, halógeno-C1-C4alquiltio, sulfinilo sulfonilo C1-C4-alquilsulfonilo fenilsulfonilo fenilo fenoxi, amino, C1-C4-alquilamino, di-C1-C3alquilamino, -NHCO-C1-C3-alquilo, -NHCOO-C1-C4-alquilo, -COO-C1-C4-alquilo y -CONH-C1-C4-alquilo, en donde cada sustituyente fenilo, fenoxi y fenilsulfonilo puede tener, independientemente unos de otros, de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre halógeno y C1-C4-alquil; y

R5 representa hidrógeno o metilo mediante epóxidación de un 2, 3-propenal de la fórmula (V) :

donde R1 , R2 y R5 son tal y como se han definido anteriormente, para dar un formiloxirano de la fórmula (IV) :

donde R1, R2 y R5 son tal y como se han definido anteriormente, y reducción del formiloxirano de la fórmula (IV) , 20 caracterizado porque la reducción se inicia, mientras la cantidad de compuesto empleado de la fórmula (V) en la mezcla de reacción ascienda aún a por lo menos el 2% molar.

2. Procedimiento acorde a la reivindicación 1, en donde para la epoxidación se transforma el compuesto de la fórmula (V) con un hidroperóxido.

3. Procedimiento acorde a la reivindicación 2, en el que el hidroperóxido se selecciona entre los hidroperóxidos de 25 tert-butilo, de cumol, de tert-amilo y de tritilo.

4. Procedimiento según al menos una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la epoxidación se efectúa catalizada por una base.

5. Procedimiento según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde para la reducción se añaden un borohidruro metálico alcalino y una base a la mezcla de reacción.

6. Procedimiento para la producción de azolilmetiloxiranos de la fórmula (I) : donde

X representa N ó CH;

R1, R2 representan, independientemente uno de otro, fenilo en el que cada radical fenilo puede tener,

independientemente unos de otros, de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre halógeno, ciano, nitro, C1-C4-alquilo halógeno-C1-C4-alquilo, hidroxi, C1-C4-alcoxi, halógeno-C1-C4-alcoxi, mercapto, C1-C4-alquiltio, halógeno-C1-C4alquiltio, sulfinilo, sulfonilo C1-C4-alquilsulfonilo, fenilsulfonilo, fenilo, fenoxi, amino, C1-C4-alquilamino, di-C1-C3alquilamino, -NHCO-C1-C3-alquilo, - NHCOO-C1-C4-alquilo -COO-C1-C4-alquilo y -CONH-C1-C4-alquilo, en donde cada uno de los sustituyentes fenilo, fenoxi y fenilsulfonilo puede tener, independientemente unos de otros, de 1 a 3

sustituyentes, seleccionados entre halógeno y C1-C4-alquilo;

R3, R4 representan, independientemente uno de otro, hidrógeno, halógeno, C1-C6-alquilo, mercapto, - S-CN, C1-C6alquiltio, C2-C6-alqueniltio, C6-C12-aril-C1-C3-alquiltio o C6-C12-ariltio, en el que el C2-C6-alqueniltio puede tener de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados entre halógeno, C1-C4-alquilo y halógeno-C1-C4-alquilo, y el arilo puede tener en el C6-C12-aril-C1-C3-alquiltio de 1 a 5 sustituyentes, seleccionados entre halógeno, C1-C4-alquilo y halógeno-C1-C4

alquilo; y

R5 representa hidrógeno o metilo,

mediante epoxidación de un 2, 3-propenal de la fórmula (V) :

donde

R1, R2 y R5 son tal y como se han definido anteriormente, Para dar un formiloxirano de la fórmula (IV) :

donde R1, R2 y R5 son tal y como se han definido anteriormente, 25 y reducción de los formiloxiranos de la fórmula (IV) para dar un hidroximetiloxirano de la fórmula (III) :

donde R1, R2 y R5 son tal y como se han definido anteriormente,

así como introducción del grupo azolilo en el compuesto de la fórmula (III) ,

caracterizado porque la reducción se inicia, mientras la cantidad de compuesto empleado de la fórmula (V) en la mezcla de reacción ascienda aún a al menos el 2% molar.

7. Procedimiento acorde a la reivindicación 6, en el que se introduce el grupo azolilo en el compuesto de la fórmula (III) , transformando un compuesto de la fórmula (II)

donde R1, R2 y R5 son tal y como se definen en la reivindicación 6 y L representa un grupo lábil nucleófilo sustituible, 10 con un compuesto de la fórmula (VI)

donde R3, R4 y X son tal y como se definen en la reivindicación 6,

o con una sal de adición de bases del compuesto de la fórmula (VI) .

8. Procedimiento acorde a la reivindicación 7, en donde L representa halógeno, C1-C6-alquil-SO2-O- o aril-SO2-O-.

9. Procedimiento según al menos una de las reivindicaciones 6 a 8, en donde X es N.

10. Procedimiento según al menos una de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R1 y R2 representan, independientemente uno de otro, fenilo con de 1 a 3 átomos de halógeno.

11. Procedimiento según al menos una de las reivindicaciones 6 a 10, en donde el azolilmetiloxirano de la fórmula (I) es el compuesto de la fórmula (la) ,

donde R3 y R4 son tal y como se definen en la reivindicación 6.

12. Procedimiento según al menos una de las reivindicaciones 6 a 11, en donde R3 y R4 representan, en cada caso, hidrógeno.

13. Procedimiento según al menos una de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R5 es hidrógeno.

14. Procedimiento según al menos una de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la reducción se inicia cuando la cantidad de compuesto de la fórmula (V) empleado en la mezcla de reacción ascienda a menos del 20% molar.

15. procedimiento según al menos una de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la reducción se inicia cuando la cantidad de compuesto empleado de la fórmula (V) en la mezcla de reacción ascienda a del 2, 5 al 15% molar.