Procedimiento para la producción de (3-dihalometil-1-metilpirazol-4-il)carboxamidas N-sustituidas.

Procedimiento para la producción de compuestos de fórmula (I),

en la que

R1 representa fenilo o cicloalquilo C3-C7, que no están sustituidos o presentan 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, que seseleccionan independientemente entre sí de entre halógeno, alquilo C1-C8, alcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquiloC1-C4, haloalcoxilo C1-C4, haloalquiltio C1-C4 y cicloalquilo C3-C7,

R1a representa hidrógeno o flúor, o R1a junto con R1 representa alcanodiilo C3-C5 o cicloalcanodiilo C5-C7, no estandosustituidos el alcanodiilo C3-C5 y el cicloalcanodiilo C5-C7 o presentando 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados deentre alquilo C1-C4,

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C2,

X representa F o Cl y

n representa 0, 1, 2 ó 3;

Procedimiento para la producción de (3-dihalometil-1-metilpirazol-4-il) carboxamidas N-sustituidas La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de (3-dihalometilpirazol-4-il) carboxamidas Nsustituidas, especialmente (3-difluorometilpirazol-4-il) carboxamidas N-sustituidas, los productos intermedios usados para la producción así como procedimientos para su producción.

El documento WO 92/12970 describe (3-difluorometil-1-metilpirazol-4-il) carboxamidas y su uso como fungicidas. La producción tiene lugar partiendo de un éster 4, 4-difluoroacético, que posteriormente se hace reaccionar con ortoformiato de trifluoroetilo y con metilhidrazina, obteniéndose el carboxilato de (3-difluorometil-1-metilpirazol-4-ilo) .Éste se saponifica a continuación para dar ácido carboxílico y a través de la etapa intermedia del cloruro de ácido correspondiente con una amina adecuada se convierte en la amida correspondiente.

El documento US 5.093.347 describe la producción de cloruro del ácido 1-metil-3-difluorometil-1H-pirazol-4carboxílico partiendo de un éster 4, 4-difluoroacético, que posteriormente se hace reaccionar con ortoformiato de trifluoroetilo y con metilhidrazina, obteniéndose el éster etílico del ácido (3-difluorometil-1-metilpirazol-4-il) carboxílico.Éste se saponifica a continuación para dar ácido carboxílico y después se convierte en el cloruro de ácido.

En Bioorg. Med. Chem. Lett., tomo 15, 2005, páginas 5197-5201 Paul A. Brough et al describen 3- (5-cloro-2, 4dihidroxifenil) -pirazol-4-carboxamidas como inhibidores de la chaperona molecular Hsp90. La síntesis de las pirazolcarboxamidas comprende entre otros la litiación de un bromopirazol y la posterior reacción con dióxido de carbono obteniendo el ácido carboxílico correspondiente. El ácido carboxílico se convierte a continuación tras la activación con HATU con una amina en la amida correspondiente.

El documento WO 2005/044804 describe carboxilatos de heterociclos sustituidos con fluorometilo, tal como entre otros éster etílico del ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, así como su producción mediante intercambio de halógeno en los carboxilatos de heterociclos sustituidos con clorometilo correspondientes. Además se describe la reacción de los compuestos obtenidos para dar las carboxamidas correspondientes.

El documento EP 06123461.3 no publicado describe la producción de carboxilatos de (3-difluorometil-1-metilpirazol4-ilo) partiendo de 2-alcoximetilen-4, 4, 4-trihaloacetoacetatos mediante deshalogenación parcial y reacción con un derivado de hidrazina adecuado. Además se describe la reacción de los compuestos obtenidos para dar las carboxamidas correspondientes.

Los procedimientos conocidos del estado de la técnica para la producción de (3-dihalometil-pirazol-4-il) carboxamidas N-sustituidas parten por consiguiente todos de los carboxilatos de (3-dihalometil-pirazol-4-ilo) N-sustituidos correspondientes. Sin embargo, la producción de carboxilatos de (3-dihalometil-pirazol-4-ilo) N-sustituidos es comparativamente compleja.

Por consiguiente, la presente invención se basa en el objetivo de proporcionar un procedimiento alternativo para la producción de (3-dihalometil-pirazol-4-il) carboxamidas N-sustituidas, que evite los inconvenientes del estado de la técnica. El procedimiento pretende reemplazar la preparación de los carboxilatos correspondientes, su saponificación y posterior conversión en las carboxamidas correspondientes, por una ruta de síntesis comparativamente menos compleja.

Sorprendentemente se encontró que este objetivo se soluciona mediante una síntesis, en la que se hacen reaccionar los 4-bromo-3-dihalometilpirazoles N-sustituidos hasta ahora no conocidos de fórmula (II) definida a continuación con monóxido de carbono y anilinas adecuadas en presencia de un catalizador de paladio. A los compuestos de fórmula (II) puede llegarse a su vez, por ejemplo, mediante la halogenación de compuestos correspondientes de fórmula (IV) definida a continuación.

Por consiguiente, el objeto de la presente invención es un procedimiento para la producción de compuestos de fórmula (I) ,

en la que R1 representa fenilo o cicloalquilo C3-C7, que no están sustituidos o presentan 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, que se seleccionan independientemente entre sí de entre halógeno, alquilo C1-C8, alcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, haloalquiltio C1-C4 y cicloalquilo C3-C7,

R1a

representa hidrógeno o flúor, o R1a junto con R1 representa alcanodiilo C3-C5 o cicloalcanodiilo C5-C7, no estando sustituidos el alcanodiilo C3-C5 y el cicloalcanodiilo C5-C7 o presentando 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo C1-C4,

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C2,

X representa F o Cl y

n representa 0, 1, 2 ó 3;

que comprende A) preparar un compuesto de fórmula (II)

en la que 15 X representa F o Cl,

Y representa Cl o Br y

R2 tiene uno de los significados indicados anteriormente; y

B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con monóxido de carbono y un compuesto de fórmula (III) ,

en la que R1, R1a y n tienen uno de los significados indicados anteriormente,

en presencia de un catalizador de paladio.

Un objeto especial de la presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de compuestos de fórmula (I.1) ,

en la que R1 representa fenilo o cicloalquilo C3-C7, que no están sustituidos o presentan 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, que se seleccionan independientemente entre sí de entre halógeno, alquilo C1-C8, alcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, haloalquiltio C1-C4 y cicloalquilo C3-C7,

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C2, X representa F o Cl y n representa 0, 1, 2 ó 3; que comprende A) preparar un compuesto de fórmula (II)

en la que X representa F o Cl,

Y representa Cl o Br y

R2 tiene uno de los significados indicados anteriormente; y 15 B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con monóxido de carbono y un compuesto de fórmula (III.1) ,

en la que R1 y n tienen uno de los significados indicados anteriormente,

en presencia de un catalizador de paladio,

es decir un procedimiento según la invención, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre compuestos de fórmula (I.1) , en la que R1, R2, X y n presentan independientemente entre sí uno de los significados indicados para los compuestos de fórmula (I) , y en el que el compuesto de fórmula (III) se selecciona de entre compuestos de fórmula (III.1) , en la que R1 y n presentan independientemente entre sí uno de los significados indicados para los compuestos de fórmula (III) .

Las formas de realización preferidas descritas a continuación con respecto a los compuestos de fórmulas (I) y (III) y 25 su uso son aplicables por analogía también a los compuestos de fórmulas (I.1) y (III.1) y su uso.

También son objeto de la invención los compuestos de fórmula (II) , en particular compuestos de fórmula (II) , en la que X representa flúor.

También son objeto de la invención sus precursores directos, compuestos de fórmula (IV)

en la que R2 tiene uno de los significados indicados anteriormente y X representa cloro o flúor. Además son objeto de la invención los compuestos de fórmula (VII) , (VIII) y (IX) ,

que, tal como se explica más detalladamente a continuación, pueden convertirse de manera sencilla en los compuestos de fórmula (IV) .

Un objeto adicional de la invención son procedimientos para la producción de los compuestos de fórmula (II) así como procedimientos para la producción de sus precursores de síntesis (IV) , (VII) , (VIII) y (IX) .

Los términos usados en la definición de las variables para grupos orgánicos son, tal como por ejemplo la palabra “halógeno”, términos genéricos, que representan a los miembros individuales de estos grupos de unidades orgánicas. El sufijo Cx-Cy designa en cada caso respectivo el número de átomos de carbono posibles.

El término “halógeno” designa en cada caso flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor o cloro.

Ejemplos de otros significados son:

El término “alquilo”, tal como se usa en alquilo C1-C8 y en los términos alcoxilo C1-C4, alcoxi C1-C4-alquilo C1-C2 y alquiltio C1-C4, designa un grupo hidrocarbonado saturado, de cadena lineal o ramificado, que comprende especialmente de 1 a 8 átomos de carbono... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la producción de compuestos de fórmula (I) ,

en la que R1 representa fenilo o cicloalquilo C3-C7, que no están sustituidos o presentan 1, 2 ó 3 sustituyentes R1a, que se seleccionan independientemente entre sí de entre halógeno, alquilo C1-C8, alcoxilo C1-C4, alquiltio C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxilo C1-C4, haloalquiltio C1-C4 y cicloalquilo C3-C7,

R1a representa hidrógeno o flúor, o R1a junto con R1 representa alcanodiilo C3-C5 o cicloalcanodiilo C5-C7, no estando sustituidos el alcanodiilo C3-C5 y el cicloalcanodiilo C5-C7 o presentando 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de 10 entre alquilo C1-C4,

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 o alcoxi C1-C4-alquilo C1-C2,

X representa F o Cl y n representa 0, 1, 2 ó 3; que comprende

A) preparar un compuesto de fórmula (II)

en la que X representa F o Cl, Y representa Cl o Br y

R2 tiene uno de los significados indicados anteriormente; y B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con monóxido de carbono y un compuesto de fórmula (III) ,

en la que R1, R1a y n tienen uno de los significados indicados anteriormente,

en presencia de un catalizador de paladio.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre compuestos de fórmula (I.1) ,

en la que R1, R2, X y n presentan independientemente entre sí uno de los significados indicados para los compuestos de fórmula (I) ,

y en el que el compuesto de fórmula (III) se selecciona de entre compuestos de fórmula (III.1) ,

en la que R1 y n presentan independientemente entre sí uno de los significados indicados para los compuestos de 10 fórmula (III) .

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que preparar un compuesto de fórmula (II) , en la que Y representa Br o Cl, comprende A.1) preparar un compuesto de fórmula (IV) ,

en la que X representa cloro o flúor y R2 tiene uno de los significados indicados anteriormente, A.2) dado el caso, en el caso de que X en el compuesto de fórmula (IV) represente cloro, intercambiar el halógeno por flúor y

A.3) clorar o bromar un compuesto de fórmula (IV) .

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que preparar un compuesto de fórmula (IV) comprende A.1.1a) preparar un compuesto de fórmula (V) ,

en la que X representa Cl o flúor y

Ra representa alquilo C1-C6 o alquenilo C2-C6, y

A.1.2a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) con un compuesto de hidrazina de fórmula R2HN-NH2, en la que R2 tiene uno de los significados indicados anteriormente.

5. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que preparar un compuesto de fórmula (IV) comprende A.1.1b) preparar un compuesto de fórmula (VI) ,

en la que R2 tiene uno de los significados indicados anteriormente; así como A.1.2b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) mediante la conversión del grupo carbonilo en un grupo dihalometilo con un agente de halogenación adecuado.

6. Procedimiento según la reivindicación 3, en la que preparar un compuesto de fórmula (IV) comprende A.1.1c) desprotonar un acetal de propargilaldehído,

A.1.2c) hacer reaccionar el acetal de propargilaldehído desprotonado de la etapa A.1.1 c con un compuesto de fórmula CHX2Cl, en la que X representa F o Cl, y A.1.3c) convertir posteriormente el producto de reacción de la etapa A.1.2c en un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de hidrazina de fórmula R2HN-NH2, en la que R2 tiene uno de los significados indicados anteriormente.

7. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que preparar un compuesto de fórmula (IV) , en la que X representa flúor, comprende A.1.1d) preparar un compuesto de fórmula (VII) ,

en la que R2 tiene uno de los significados indicados anteriormente; y

A.1.2d) desclorar el compuesto de fórmula (VII) .

8. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que preparar un compuesto de fórmula (IV) comprende A.1.1e) preparar un compuesto de fórmula (VIII) ,

en la que X representa Cl o flúor y A.1.2e) N-alquilar el compuesto de fórmula (VIII) .

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que preparar un compuesto de fórmula (VIII) , en la que X representa F, comprende preparar un compuesto de fórmula (IX)

así como desclorar el compuesto de fórmula (IX) .

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que preparar un compuesto de fórmula (II) comprende A.1’) preparar un compuesto de fórmula (VI) , tal como se define en la reivindicación 5,

A.2’) clorar o bromar un compuesto de fórmula (VI) en la posición 4 del pirazol, obteniéndose un compuesto de fórmula (X) ,

en la que Y representa Cl o Br, así como A.3’) convertir el grupo carbonilo del compuesto de fórmula (X) a un grupo dihalometilo. 20 11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que preparar un compuesto de fórmula (II) , en la que Y representa Cl, comprende A.1’’) preparar un compuesto de fórmula (XI) ,

en la que X representa F o cloro,

A.2’’) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XI) con un derivado de hidrazina adecuado de fórmula R2HN-NH2 para dar un compuesto de fórmula general (II) , en la que X representa F o Cl, Y representa Cl y 5 R2 tiene uno de los significados indicados anteriormente, así como A.3’’) dado el caso, en el caso de que X en el compuesto de fórmula (II) represente cloro, intercambiar el halógeno por flúor.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, en el que X en los compuestos de fórmula general

(I) representa flúor. 10 13. Compuestos de fórmula general (II) , tal como se define en la reivindicación 1.

14. Compuestos de fórmula general (IV) , tal como se define en la reivindicación 3.

15. Compuestos de fórmula general (VII) , tal como se define en la reivindicación 7.

16. Compuestos de fórmula general (VIII) , tal como se define en la reivindicación 8.

17. Compuestos de fórmula general (IX) , tal como se define en la reivindicación 9. 15 18. Procedimiento para la producción de compuestos de fórmula (II) , tal como se define en la reivindicación 13, que comprende, A.1) preparar un compuesto de fórmula (IV)

en la que X representa cloro o flúor y R2 tiene uno de los significados indicados anteriormente, A.2) dado el caso, en el caso de que X en el compuesto de fórmula (IV) represente cloro, intercambiar el halógeno por flúor y

A.3) clorar o bromar un compuesto de fórmula (IV) .