Inmunoconjugado para CD66 humano para el tratamiento de mieloma múlltiple.

Uso de un radioinmunoconjugado terapéutico (RIC) para la fabricación de un medicamento para administración enel tratamiento de mieloma múltiple (MM),

en el que el RIC terapéutico comprende un anticuerpo BW 250/183 deunión a CD66 o un fragmento del mismo y un radionúclido, que está unido al anticuerpo BW 250/183 de unión aCD66 o un fragmento del mismo vía un agente quelante, en el que el radionúclido es un radionúclidoterapéuticamente activo.

Inmunoconjugado para CD66 humano para el tratamiento de mieloma múltiple La presente invención se refiere al uso de radioinmunoconjugados para el tratamiento de tumores malignos hematológicos, en particular mieloma múltiple.

Antecedentes de la invención El mieloma múltiple comprende el 1% de todos los tumores malignos y justifica el 10% de los tumores malignos hematológicos. La edad media en el diagnóstico es 60-65 años; < 2% de los pacientes de mieloma tienen < 40 años en el diagnóstico.

Los resultados de tratamientos actuales disponibles para pacientes con mieloma múltiple sintomático son decepcionantes. La supervivencia media es < 3 años y las posibilidades para sobrevivir en 10 años son escasas con quimioterapia tradicional. El tratamiento inicial con ciclos intermitentes de melfalán y prednisolona tiene una duración media de respuesta de sólo veinticuatro meses y la supervivencia media de aproximadamente tres años. Consecuentemente, en estudios clínicos menos del 10% de los pacientes sobreviven más de 10 años desde el diagnóstico y hay muy pocos supervivientes a largo plazo. Se ha usado una serie de tratamientos de quimioterapia asociados y aunque se han demostrado mayores índices de respuesta ha habido poco impacto sobre la duración de la supervivencia. El tratamiento con dosis alta seguido por rescate de médula ósea autóloga o hemocitoblastos de sangre periférica (AutoPBSCT) aumenta el índice de respuesta, la supervivencia sin enfermedad y la supervivencia total pero la mayoría de los pacientes recae en cinco años. El origen de las células que causan recaída en estos pacientes no es conocido pero debe ser causado por la re-infusión de células tumorales que contaminan material autólogo o por eliminación insuficiente de la enfermedad por el tratamiento de acondicionamiento o una combinación de los dos. La reducción de tumores aumentada in vivo podía ser posible en teoría aumentando además el tratamiento de acondicionamiento. Esto se ha ensayado en una serie de estudios usando antineoplásicos adicionales o con la adición de radioterapia de cuerpo total de haz externo o de alto voltaje como irradiación total del cuerpo. Sin embargo, la intensificación del tratamiento de acondicionamiento se ha asociado a un aumento significativo de la toxicidad.

La quimioterapia tradicional de primera línea usada con frecuencia son asociaciones de hasta 4 fármacos citotóxicos tales como doxorrubicina, carmustina, ciclofosfamida, dexametasona, etopósido, melfalán, (metil) prednisolona, vincristina e idarrubicina, todos los cuales están complementados con agentes protectores del hueso como los bisfosfonatos (Clodronato etc) . Sin embargo, este tratamiento raramente da como resultado remisiones completas (RC) y las remisiones a largo plazo son raras.

Por lo tanto, se introdujo el trasplante autólogo de hemocitoblastos (ASCT, por sus siglas en inglés) como tratamiento de segunda línea de pacientes con MM sintomático. Se investigaron clínicamente diversos tratamientos de acondicionamiento tales como melfalán a altas dosis (MAD) , MAD junto con irradiación total del cuerpo (ITC) , MAD junto con busulfán, melfalán a baja dosis junto con ciclofosfamida seguido por ITC y MAD junto con etopósido seguido por ITC.

MAD (200 mg/m2) seguido por ASCT ha aumentado sustancialmente la frecuencia de remisión y ha prolongado la supervivencia sin evolución (SSE) y la supervivencia total (ST) que se establece ahora como el patrón de cuidado para tratamiento de MM sintomático (Terpos E. et. al., Expert Opin. Pharmacother., 2.005, 6 (7) : 1.127-1.142) .

Como ajuste de tercera línea se usan talidomida, bortezomib y otros para tratamiento mejorado adicional. Además, en una serie de estudios se están evaluando fármacos experimentales tales como compuestos anti-angiogénicos, inhibidores de la histona deacetilasa, inhibidores de la metaloproteasa, inhibidores de la farnesiltransferasa, inhibidores de proteínas de choque térmico y oligonucleótidos antisentido BCL2.

La toxicidad asociada al aumento de la dosis adicional ha conducido al desarrollo de trasplantes autólogos en tándem que permite el suministro de intensificación del tratamiento con menos toxicidad que el tratamiento equivalente en un caso de un solo trasplante. La función del trasplante de hemocitoblastos en tándem queda sin decidir.

Una característica de la evolución de la enfermedad en mieloma es la aparición de resistencia a la quimioterapia, en parte debido a la expresión de la resistencia a múltiples fármacos mediada por la p-glicoproteína, proteína relacionada con la resistencia a multifármacos o la proteína de cúpula principal. Se requiere desarrollar nuevas estrategias de tratamiento dirigidas a la población de células malignas, en particular que destruyen las células malignas por mecanismos diferentes a la quimioterapia sistémica. Se han ensayado estrategias terapéuticas que explotan la inherente radiosensibilidad de las células plasmáticas malignas mientras se reduce la toxicidad no específica de irradiación de haz externo; éstas incluyen irradiación total de la médula junto con busulfán y ciclofosfamida o radioterapia diana usando agentes de búsqueda de hueso radiomarcados. La irradiación total de la médula es técnicamente difícil y en la práctica es una forma de ITC con protección de órganos modificada, se protegió el 90% de pulmón e hígado (9 Gy en 6 fracciones) y tratamiento de haz electrónico separado proporcionado a áreas de la costilla protegidas de ITC. Los índices de respuesta totales fueron buenos consiguiendo RC 39/89 (44%) de los pacientes y 50/89 (56%) una RP. En pacientes con mieloma de novo el índice de RC fue superior a 48%. Sin embargo, la toxicidad para tejidos no hematopoyéticos fue alta, experimentando 68/89 (76%) toxicidad gastrointestinal de grado III -IV. Las duraciones de la estancia en el hospital fueron también más largas que para melfalán a alta dosis debido al largo pre-tratamiento (12 días) antes de infusión intravenosa de hemocitoblastos.

Una serie de radioinmunoconjugados (RIC) usando anticuerpos monoclonales selectivos para antígenos hematopoyéticos tales como CD45, CD33, CD20, CD19 y CD66 ha sido el objeto de investigaciones para acondicionamiento de médula ósea antes de trasplante en tumores malignos hematológicos tales como leucemia linfoblástica aguda (LLA) , leucemia mieloide aguda (LMA) y mielodisplasia transformada (MDS) , (Matthews D. et al., Blood, 1.999, 94: 1.237-1.247; Jurcic JG, Cancer Biother Radiopharm., 2.000, 15: 319-326; Bunjes D. et al., Blood, 2.001, 98: 565-572) . Se aplicó RIC además de tratamientos de acondicionamiento clásicos para evaluar su eficacia en un ajuste clínico.

Hardsdorf et al (Annual Meeting of the German and Austrian Society for Hematology and Oncology, Graz, Austria, 21-25 de octubre de 2.000 & Onkologie, octubre de 2.000, vol. 23, página 123) indican el uso de trasplante de hemocitoblastos alogénico en pacientes con mieloma múltiple combinado con radioinmunoterapia con anticuerpo anti-CD66.

Sin embargo, la mayoría de estos radioinmunoconjugados muestra absorción en órganos no hematopoyéticos tales como el hígado y los riñones. La causa de esta absorción no diana de radioinmunoconjugado es multifactorial e incluye absorción específica y no específica e inestabilidad del inmunoconjugado in vivo. Esta absorción no hematopoyética limita la cantidad de inmunoconjugado que se puede administrar, limitando así su potencial como agentes diana, reduciendo la dosis de radiación eficaz suministrada a la médula ósea. Por consiguiente, a pesar de un efecto diana prometedor sobre la masa tumoral y la médula ósea, los RIC aplicados muestran toxicidad limitante de la dosis grave en el hígado, pulmón y riñones. Esta toxicidad limitante de la dosis puede ser debida a la selectividad de los anticuerpos usados y/o la estabilidad de la radioetiqueta unida (por ejemplo cuando se observa usando la molécula reducida marcada con 188Re de MAb anti-CD66 estudiado por Bunjes et al.) .

Así, existe la necesidad de proporcionar procedimientos terapéuticos mejorados adicionales para el tratamiento de trastornos hematológicos.

Inesperadamente, se ha encontrado que la radioinmunoterapia diana en acondicionamiento de médula ósea usando un RIC que consiste en anticuerpo monoclonal BW 250/183 selectivo para CD66 (MAb anti-CD66) radiomarcado con 90Y conduce a remisión completa en varios casos de mieloma múltiple.

Una materia de la presente solicitud es el uso de un radioinmunoconjugado terapéutico (RIC) para la fabricación de un medicamento para administración en el tratamiento de mieloma múltiple (MM) , en el que el RIC terapéutico comprende un anticuerpo... [Seguir leyendo]

1. Uso de un radioinmunoconjugado terapéutico (RIC) para la fabricación de un medicamento para administración en el tratamiento de mieloma múltiple (MM) , en el que el RIC terapéutico comprende un anticuerpo BW 250/183 de unión a CD66 o un fragmento del mismo y un radionúclido, que está unido al anticuerpo BW 250/183 de unión a CD66 o un fragmento del mismo vía un agente quelante, en el que el radionúclido es un radionúclido terapéuticamente activo.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que el radionúclido terapéuticamente eficaz es itrio-90 (90Y) .

3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que previamente a la administración de dicho RIC terapéutico, se

administra preferiblemente un RIC que comprende un radionúclido para diagnóstico por la imagen ligado a un anticuerpo BW 250/183 o un fragmento del mismo y en el que el anticuerpo BW 250/183 de unión a CD66 o fragmento del mismo del RIC para diagnóstico por la imagen y el RIC terapéutico es idéntico.

4. El uso según la reivindicación 3, en el que el radionúclido para diagnóstico por la imagen es indio-111 (111ln) .

5. El uso según la reivindicación 1, en el que la determinación de una dosis terapéuticamente eficaz del RIC 15 terapéutico previamente a administración comprende un cálculo basado en datos recogidos de pacientes.

6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el agente quelante está ligado mediante enlaces covalentes al anticuerpo BW 250/183 de unión a CD66 o fragmento del mismo.

7. El uso según la reivindicación 1 ó 6, en el que el radionúclido está ligado al anticuerpo BW 250/183 de unión a CD66 o fragmento del mismo vía una estructura de la fórmula.

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