Injertos de ICL no antigénicos reticulados con ácido peracético.

Un prótesis que comprende dos o más capas unidas y superpuestas de túnica submucosal de intestino delgado,

en el que dicha prótesis es hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida reticulado y ácido peracéticoesterlizado.

Injertos de ICL no antigénicos reticulados con ácido peracético.

Campo de la invención La invención se refiere a prótesis biológicas para implantes. La presente invención es una prótesis de tejido biocompatible, resiliente y no antigénica que se puede someter a estudio técnico para dar lugar a una variedad de formas y se puede usar para reparar, aumentar o restituir tejidos y órganos de mamíferos. La prótesis se degrada gradualmente y es reestructurada por las células hospedadoras que restituyen la prótesis implantada para restaurar la estructura y la función y resulta útil para la reparación y reconstrucción de órganos.

Breve Descripción de los Antecedentes de la Invención A pesar de la creciente sofisticación de la tecnología médica, la reparación y restitución de tejidos dañados sigue siendo un problema frecuente, costoso y serio en sanidad. Las prótesis que se implantan actualmente están formadas por un número de materiales naturales tratados y sintéticos. El material protésico ideal debe ser químicamente inerte, no cancerígeno, capaz de resistir tensión mecánica, susceptible de ser fabricado con la forma requerida y apto para esterilización, no modificable físicamente por medio de los fluidos de los tejidos, sin provocar una reacción inflamatoria o frente a cuerpo extraño, inducir un estado de hipersensibilidad o, en algunos casos, favorecer adhesiones viscerales (Jenkins S.D., et al., Surger y 94 (2) :392-398, 1983) .

Por ejemplo, los defectos de pared corporales que no se pueden cerrar con tejido autógeno debidos a traumatismos, necrosis u otras causas requieren reparación, aumento o restitución con una malla metálica sintética. En el refuerzo o la reparación de defectos de pared abdominal, se han usado varios materiales protésicos, incluyendo una malla de tántalo, malla metálica de acero inoxidable, DACRON®, ORLON®, FORTISAN®, nailon, polipropileno con forma de malla (MARLEX®) , politetrafluoroetileno expandido microporoso (GORTE-TEX®) , caucho de silicona reforzado con dacron (SILASTIC®) , poliglactina 910 (VICRYL®) , poliéster (MERSILENE®) , ácido poliglicólico (DEXON®) , colágeno dérmico de oveja procesado (PSDC®) , pericardio bovino reticulado (PERI-GUARD®) y duramadre humana conservada (LYODURA®) . Ningún material protésico ha conseguido aceptación universal.

Las principales ventajas de las mallas metálicas sintéticas son su carácter inerte, resistencia a infecciones y poder estimulador de fibroplastia. Su principal desventaja es la fragmentación que tiene lugar al año de implantación así como también la pérdida de maleabilidad. Las mallas metálicas sintéticas tienen la desventaja de ser fácilmente moldeadas y, excepto el nailon, conservan su resistencia a la tracción en el cuerpo. Su principal desventaja es la falta de naturaleza inerte, susceptibilidad a infecciones y su interferencia con la cicatrización de heridas.

Las mallas metálicas sintéticas absorbibles tienen la ventaja de no permanecer en el punto de implantación, pero con frecuencia tienen la desventaja de perder resistencia mecánica, debido a la disolución por parte del hospedador, antes de la increscencia tisular y celular apropiada.

El material más ampliamente usado para la restitución de pared abdominal y para el refuerzo durante las reparaciones de hernias es MARLEX®; no obstante, varios investigadores han informado de que con la contracción de cicatrices, los injertos de malla metálica de polipropileno se distorsionan y se separan del tejido normal circundante en una espira de tejido fibroso. Otros han informado de adhesiones desde moderadas a graves cuando se usa MARLEX®.

Actualmente se piensa que GORE-TEX® es el polímero químicamente más inerte y se ha descubierto que provoca una reacción mínima frente a cuerpos extraños cuando se produce la implantación. Existe un problema principal con el uso de politetrafluoroetileno en heridas contaminadas ya que no permite ningún drenaje macromolecular, lo cual limita el tratamiento de infecciones.

En primer lugar, el colágeno ha ganado utilidad como material para uso médico debido a que es un sustituto protésico biológico y natural de suministro abundante a partir de varias fuentes de origen animal. Los objetivos de diseño para los materiales protésicos de colágeno fueron los mismos que para las prótesis de polímero sintético; la prótesis debería persistir y actuar esencialmente como material inerte. Teniendo presentes estos objetivos, se han desarrollado métodos de purificación y reticulación para mejorar la resistencia mecánica y disminuir la tasa de degradación del colágeno (Chvapil, M., et al. (1977) J. Biomed. Mater. Res. K 11: 297-314; Kligman, A.M., et al. (1986) . J. Dermatol. Surg. Oncol. 12 (4) : 351-357; Roe, S.C., et al (1990) . Artif. Organs. 14:443-448. Woodroff, E.A. (1978) . J. Bioeng. 2: 1-10) . Agentes de reticulación originalmente usados incluyen glutaraldehído, formaldehído, poliepóxidos, diisocianatos (Borick P.M., et al. (1964) J. Pharm. Sci. 52: 1273-1275) y azidas de acilo. Se ha estudiado el colágeno de oveja dérmico procesado como implante para una variedad de aplicaciones. Antes de la implantación, se curte típicamente el colágeno dérmico de oveja con hexametilendiisocianato (van Wachem, P.B., et al., Biomaterials 12 (Marzo) : 215-223, 1991) o glutaraldehído (Rudolphy, V.J., et al., Ann. Thorac Surg 52: 821-825, 1991) . También se usó glutaraldehído, probablemente el agente de reticulación más ampliamente usado y estudiado, como agente de esterilización. En general, estos agentes de reticulación generaron material de colágeno que se pareció más a un material sintético que a un tejido biológico natural, tanto mecánica como biológicamente.

La reticulación de colágeno nativo disminuye el carácter antigénico del material (Chvapil, M. (1980) Reconstitued collagen, pp. 313-324. In: Viidik, A., Vuust, J. (eds) , Biology of Collagen, Academic Press, Londres; Harjula, A., et al (1980) Ann Chir, Gynaecol. 69: 256-262) por medio de unión de los epítopos antigénicos que los convierten en inaccesibles para la fagocitosis o irreconocibles por parte del sistema inmunitario. No obstante, los datos de los estudios que usan glutaraldehído como agente de reticulación son difíciles de interpretar ya que también se sabe que el tratamiento con glutaraldehído genera residuos citotóxicos (Chvapil, M. (1980) , supra; Cooke, A., et al. (1983) Br. J. Exp. Path. 64: 172-176; Speer, D.P., et al (1980) J. Biomed. Mater. Res. 14: 753-764; Wiebe, D., et al (1988) Surger y 104: 26-23) . Por tanto, es posible que el menor carácter antigénico asociado a la reticulación de glutaraldehído sea debido a la citotoxicidad no específica más que a un efecto específico sobre los determinantes antigénicos. El tratamiento con glutaraldehído es una manera aceptable de aumentar la durabilidad y de reducir el carácter antigénico de los materiales de colágeno, en comparación con los que no están reticulados. No obstante, el glutaraldehído que reticula los materiales de colágeno limita en gran medida la capacidad corporal para reestructurar la prótesis (Roe, S.C., et al (1990) , supra) .

Todos los problemas anteriores asociados a los materiales tradicionales provienen, en parte, de la incapacidad del cuerpo para reconocer cualquier implante como "inerte". Aunque de origen biológico, la modificación química del colágeno tiende a convertirlo en "extraño". Para mejorar el comportamiento a largo plazo de los dispositivos de colágeno implantados, es importante conservar muchas de las propiedades de los tejidos de colágeno natural. En este enfoque de "ingeniería tisular", se diseña la prótesis no como implante permanente sino como armazón o patrón para la regeneración o reestructuración. Estos principios de diseño de ingeniería tisular incorporan un requisito de restitución tisular isomoría, en el que tiene lugar la biodegradación de la matriz del implante a aproximadamente la misma velocidad funcional de restitución tisular (Yannas, I.V. (1995) Regeneration Templates, pp. 1619-1635. In: Brozino, J.D. (ed) . The Biomedical Engineering Handbook, CRC Press, Inc., Boca Raton, Florida) .

Cuando se implanta dicha prótesis, su requisito mecánico y/o biológico debería servir inmediatamente como parte corporal. La prótesis también debería proporcionar una formación celular apropiada al hospedador por medio de increscencia de las células mesenquimales, y al mismo tiempo, a través de restitución tisular isomoría, ser restituida por el tejido del hospedador, siendo el tejido del hospedador un análogo funcional del tejido original. Con el fin de proporcionar esto, el implante no debe suscitar una respuesta inmunológica humoral importante... [Seguir leyendo]

1. Un prótesis que comprende dos o más capas unidas y superpuestas de túnica submucosal de intestino delgado, en el que dicha prótesis es hidrocloruro de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida reticulado y ácido peracético esterlizado.

2. La prótesis de la reivindicación 1, en la que la forma de dicha prótesis es plana, tubular o compleja.

3. La prótesis de la reivindicación 1, en la que dichas capas de colágeno están unidas por medio de soldadura térmica durante un tiempo y en unas condiciones suficientes para llevar a cabo la unión de las capas de colágeno. 4. La prótesis de la reivindicación 1, en la que una o más superficies de dicha prótesis está revestida con un

material de colágeno que actúa como superficie de flujo suave. 5. La prótesis de la reivindicación 1, en la que dicha prótesis además contiene poros. 6. La prótesis de la reivindicación 1, en la que dicha prótesis además está formada por fibras de colágeno cortadas. 7. La prótesis de la reivindicación 1, en la que dicha prótesis además está formada por hilos de colágeno. 8. La prótesis de la reivindicación 7, en la que dichos hilos de colágeno están dispuestos para formar un fieltro,

manojo, una urdimbre o trenza.

9. La prótesis de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que dichos hilos o fibras de colágeno están parcial o completamente reticulados. 10. La prótesis de la reivindicación 1, en la que dicha prótesis contiene de manera adicional un anti-coagulante; uno

o más antibióticos, o uno o más factores de crecimiento. 11. La prótesis de la reivindicación 1, en la que la túnica submucosal del intestino delgado es porcina. 12. La prótesis de la reivindicación 10, en la que el anti-coagulante es heparina. 13. Una prótesis como la de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la prótesis es un parche

vascular.

14. Una prótesis como la una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la prótesis es un parche intracardíaco.

15. Una prótesis como la de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la prótesis es una eslinga de soporte de para vejiga o una eslinga de soporte para útero.

16. Una prótesis como la de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la prótesis es un dispositivo de restitución de válvula cardíaca.

17. Una prótesis como la de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la prótesis es un parche para pared abdominal.

18. Una prótesis como la de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la prótesis es un parche para reparación pericárdica..

19. Una prótesis como la de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la prótesis es un parche para reparación de hernias.

20. Una prótesis como la de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la prótesis es un dispositivo de restitución de discos intervertebrales..

21. Una prótesis como la de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la prótesis es una estructura de injerto vascular. 22. Un método para preparar una prótesis que tiene dos o más capas de túnica submucosal de intestino delgado unidas y superpuestas, que comprende:

(a) esterilizar las capas unidas de túnica submucosal usando una disolución de ácido peracético; y

(b) reticular las capas unidas de túnica submucosal con hidrocloruro de 1-etil-3- (3dimetilaminopropil) carbodiimida.

23. El método de la reivindicación 22, en el que las capas están unidas por medio de soldadura térmica, en el que dicha soldadura térmica es desde 50 ºC hasta 75 ºC, más preferentemente desde 60 ºC hasta 65 ºC, y del modo más preferido a 62 ºC. 24. El método de la reivindicación 22, en el que dicho enfriamiento se consigue por medio de inactivación. 25. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicha soldadura térmica se consigue durante un

tiempo de 7 minutos a 24 horas, preferentemente de 1 hora.