Hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución y preparación sólida que la comprende.

Hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución que tiene una cristalinidad de 60% o menos,

un grado de sustitución con grupos hidroxipropoxilo de 5 a 9% en peso, y una relación de aspecto de menos que 2,5, en la que la cristalinidad se calcula en base a la intensidad de difracción medida por difracción de rayos X de ángulo ancho según la siguiente fórmula (1):

Cristalinidad (%) ≥ {(Ic-Ia/Ic)} x 100 (1)

en la que Ic significa la intensidad de difracción a un ángulo de difracción 2θ de 22,5° e Ia significa la intensidad de difracción a un ángulo de difracción 2θ de 18,5°.

Hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución y preparación sólida que la comprende.

Campo de la invención La presente invención se refiere a, en los campos farmacéutico y alimentario, una hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución la cual tiene una excelente compresibilidad, fluidez, desintegración y textura en la cavidad oral, y la cual es insoluble en agua e hinchable cuando absorbe agua; y a una preparación sólida que la usa que se desintegra rápidamente.

Descripción de la técnica relacionada En el campo farmacéutico o alimentario recientemente se han requerido preparaciones de alta calidad. Particularmente, en el campo farmacéutico, el número de fármacos inestables está aumentando entre los nuevos fármacos desarrollados y los aditivos usables para ellos han sido limitados desde el punto de vista de su interacción. Bajo tal situación, la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución es un aditivo preferible porque tiene tanto una excelente estabilidad, debido a su naturaleza no iónica, como una excelente compresibilidad. Sin embargo, la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución convencionalmente comercializada contiene demasiadas partículas fibrosas y, por lo tanto, carece de fluidez. Por consiguiente, debe usarse en combinación con otro aditivo que tenga buena fluidez cuando se aplica compresión directa. Además, también está limitada la cantidad a añadir de hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución.

En la Publicación sin Examinar de Patente Japonesa No. 2008-133432, se propone una hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución que tiene mejor compresibilidad y fluidez, lo cual ha ampliado su intervalo de aplicación a la compresión directa. Sin embargo, la desintegración de la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución es igual a la de la convencional de modo que se requiere una mejora adicional de la desintegración.

La Publicación sin Examinar de Patente Japonesa No. 2000-103731 describe una preparación sólida que se desintegra rápidamente que comprende un componente farmacéutico, un azúcar, e hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución que tiene un contenido de hidroxipropoxilo de 5% en peso o mayor pero menor que 7% en peso. Sin embargo, la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución descrita en la Publicación sin Examinar de Patente Japonesa No. 2000-103731 es fibrosa y de inferior fluidez, y tiene una capacidad de hinchamiento deteriorada, lo cual algunas veces aumenta el tiempo de desintegración.

Por lo tanto, existe una demanda para que se desarrolle un aditivo que tenga excelente compresibilidad, fluidez, desintegración y textura en la cavidad oral.

Compendio de la invención La invención se ha realizado para superar los inconvenientes de la técnica anteriormente descrita. Un objeto de la invención es proporcionar una hidroxipropilcelulosa no iónica y muy estable con bajo grado de sustitución que tenga mejor compresibilidad y fluidez, y que además tenga mejor desintegración y textura en la cavidad oral.

Como resultado de una intensa investigación para conseguir el objeto, la invención proporciona una hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución que tiene una cristalinidad de 60% o menos, un grado de sustitución con grupos hidroxipropoxilo de 5 a 9% en peso, y una relación de aspecto de menos que 2, 5, en la que la cristalinidad se calcula en base a la intensidad de difracción mediante medidas de rayos X de ángulo ancho según la siguiente fórmula (1) :

Cristalinidad (%) = { (Ic-Ia) /Ic} x 100 (1)

en la que Ic significa la intensidad de difracción a un ángulo de difracción 2θ de 22, 5° e Ia significa la intensidad de difracción a un ángulo de difracción 2θ de 18, 5°.

La invención también proporciona un método para preparar hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución que comprende al menos las etapas de: mezclar pasta en polvo con una disolución acuosa de hidróxido de sodio en una relación en peso (a) de hidróxido de sodio a celulosa anhidra en la pasta de 0, 15 a 0, 50 y una relación en peso (b) de hidróxido de sodio a agua de 0, 45 a 0, 60 para obtener una celulosa alcalina; hacer reaccionar la celulosa alcalina con óxido de propileno para obtener hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución; y someter la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución resultante a compactación y subsiguiente molienda en un molino,

o a compactación y molienda simultáneas en un molino.

Según el método de preparación de la invención, puede prepararse hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución de superior compresibilidad, fluidez y desintegración a la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución preparada por el método convencional.

Puesto que la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución de la invención tiene alta compresibilidad, alta fluidez y excelente desintegración y textura en la cavidad oral, puede producir una preparación sólida que tenga una alta dureza del comprimido y una excelente desintegración en un campo tal como el farmacéutico y el alimentario. Particularmente, una preparación sólida de la invención tiene excelente desintegración de modo que puede usarse para el tratamiento o la prevención de varias enfermedades como un comprimido oral que se desintegra rápidamente y que los ancianos o los niños pueden tomar fácilmente sin agua.

Breve descripción de los dibujos La FIG. 1 muestra el máximo poder de hinchamiento y la velocidad de hinchamiento de hidroxipropilcelulosas con bajo grado de sustitución obtenidas en los ejemplos 1 a 3 y en el Ejemplo comparativo 1; y

La FIG. 2 muestra la dureza y el tiempo de desintegración de comprimidos de hidroxipropilcelulosas con bajo grado de sustitución obtenidas en los ejemplos 5 y 6 y en los ejemplos comparativos 4 a 6.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas El grado de sustitución con grupos hidroxipropoxilo de la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución de la invención es preferiblemente 5 a 9% en peso, más preferiblemente 7 a 9% en peso. El grado de sustitución con grupos hidroxipropoxilo puede determinarse sobre la base del análisis cuantitativo de hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución de la Farmacopea Japonesa. Cuando el grado es menor que 5% en peso, no se puede producir una preparación que se pretenda desintegre rápidamente porque la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución resultante no puede hincharse bien durante la absorción con agua y puede tener una menor desintegración. Cuando el grado es más que 9% en peso, la velocidad de hinchamiento disminuye a pesar del aumento de la cantidad de hinchamiento y no se puede producir una preparación que se pretenda desintegre rápidamente. Por consiguiente, existe un intervalo óptimo para el grado de sustitución.

Se sabe que el patrón de difracción de rayos X de ángulo ancho de la celulosa natural, materia prima de la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, tiene una estructura cristalina de Celulosa tipo I y se observa un fuerte pico de difracción a ángulos de difracción 2θ de 14, 7°, 16, 5° y 22, 5° en difracción de rayos X de ángulo ancho. En particular, el plano 002 muestra característicamente el pico más alto a un ángulo de difracción 2θ de 22, 5° (el cual de aquí en adelante se designará como "Ic") . Segal et al. proponen en Text. Res. J. 29, 786, (1959) un método para determinar la cristalinidad a partir de esta intensidad del pico de difracción del plano 002 y la intensidad del pico de difracción de una fracción amoría a 2θ de 18, 5° (el cual de aquí en adelante se designará como "Ia") . La cristalinidad (%) en la invención puede determinarse según la siguiente fórmula (1) :

Cristalinidad (%) = { (Ic-Ia/Ic) } x 100 (1)

La difracción de rayos X de ángulo ancho es un método para analizar una estructura cristalina haciendo uso del fenómeno mediante el que las redes cristalinas difractan los rayos X. Pueden usarse difractómetros comercialmente disponibles. Por ejemplo, puede usarse "MXLabo" (nombre comercial; producto de Bruker AXS) .

La cristalinidad de la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución de la invención es 60% o menos. La hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución que tenga una cristalinidad que supere 60% no puede proporcionar una preparación que se pretenda desintegre rápidamente incluso si tiene un grado de sustitución con grupos hidroxipropoxilo dentro del anterior intervalo porque tiene un menor poder y velocidad de hinchamiento. Aunque no se impone ninguna limitación particular sobre el límite inferior de la cristalinidad, se considera... [Seguir leyendo]

1. Hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución que tiene una cristalinidad de 60% o menos, un grado de sustitución con grupos hidroxipropoxilo de 5 a 9% en peso, y una relación de aspecto de menos que 2, 5, en la que la cristalinidad se calcula en base a la intensidad de difracción medida por difracción de rayos X de ángulo ancho según la siguiente fórmula (1) :

Cristalinidad (%) = { (Ic-Ia/Ic) } x 100 (1)

en la que Ic significa la intensidad de difracción a un ángulo de difracción 2θ de 22, 5° e Ia significa la intensidad de difracción a un ángulo de difracción 2θ de 18, 5°.

2. La hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución según la reivindicación 1, en la que una dispersión acuosa al 10% en peso de la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución tiene una viscosidad de 50 mPa·s o menos a 20°C.

3. Una preparación sólida, que comprende la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución según la reivindicación 1 ó 2.

4. La preparación sólida según la reivindicación 3, la cual es una preparación sólida que se desintegra oral y 15 rápidamente.

5. Un método para preparar la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución según la reivindicación 1 ó 2, que comprende al menos las etapas de:

mezclar pasta en polvo y una disolución acuosa de hidróxido de sodio en una relación en peso de hidróxido de sodio a celulosa anhidra de 0, 15 a 0, 50 y una relación en peso de hidróxido de sodio a agua de 0, 45 a 0, 60 para obtener

una celulosa alcalina;

hacer reaccionar la celulosa alcalina con óxido de propileno para obtener hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución; y

someter la hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución a compactación y subsiguiente molienda en un molino,

o a compactación y molienda simultáneas en un molino.