Granulado que contiene nicotina.

Método para producir un granulado que contiene nicotina, que comprende las etapas de

(a) mezclar nicotina o una sal o complejo de nicotina farmacéuticamente aceptable con un excipiente;

(b) compactar la mezcla obtenida en la etapa (a) en un compactador de rodillos para producir gránulos; y

(c) tamizar los gránulos obtenidos en la etapa (b) para separar las partículas que son menores de 150 μm.

Granulado que contiene nicotina La presente invención refiere a un método para producir un granulado que contiene nicotina, y a su uso para la preparación de un producto farmacéutico que contiene nicotina.

La nicotina, o (S) -3- (1-metil-2-pirrolidinil) piridina, es un alcaloide encontrado en la familia de plantas solanáceas (Solanaceae) , predominantemente en el tabaco y la coca, y en menores cantidades en el tomate, patata, berenjena y pimiento verde. Se ha descubierto que la nicotina constituye aproximadamente 0, 6-3, 0% del peso seco del tabaco, produciéndose la biosíntesis en las raíces, y se acumula en las hojas. Funciona como un producto químico antiherbívoro, y es una potente neurotoxina con particular especificidad para insectos; por lo tanto, la nicotina fue muy usada como un insecticida en el pasado.

La nicotina es un líquido higroscópico, oleoso, incoloro o amarillo pálido, miscible con agua en su forma básica. Se caracteriza por tener un olor a piridina, un peso molecular de aproximadamente 162 g/mol, un coeficiente de reparto octanol:agua (logP) de aproximadamente 1, 2, constantes de disociación pK1 de 6, 16 y pK2 de 10, 96, y un punto de fusión de aproximadamente -79°C. Como base nitrogenada, la nicotina forma sales con ácidos, que normalmente son sólidas y solubles en agua.

La nicotina y los derivados de nicotina son fácilmente absorbidos del tracto gastrointestinal, la mucosa bucal, el tracto respiratorio, y la piel sana, y ampliamente distribuidos a través de los tejidos. La nicotina experimenta un extenso metabolismo de primer paso cuando se administra por vía oral, reduciendo así la biodisponibilidad. La biodisponibilidad oral de la nicotina es de aproximadamente 30%. Además, la nicotina penetra fácilmente la piel. La nicotina, al entrar en el cuerpo, se distribuye rápidamente a través del flujo sanguíneo y puede cruzar la barrera hematoencefálica. La semivida de la nicotina en el cuerpo es de aproximadamente dos horas. Se metaboliza en el hígado por enzimas del citocromo P450, siendo la cotinina un metabolito fundamental.

En concentraciones bajas (un cigarrillo promedio produce aproximadamente 1 mg de nicotina absorbida) , la sustancia actúa como un estimulante en los mamíferos y es uno de los principales factores responsables de las propiedades que crean la dependencia al consumo de tabaco. La nicotina se une de forma estereoselectiva a receptores nicotínico-colinérgicos en los ganglios autónomos, la médula suprarrenal, uniones neuromusculares, y en el cerebro. Ejerce dos efectos, un efecto estimulante ejercido en el locus ceruleus y un efecto de recompensa en el sistema límbico: al unirse a los receptores de tipo nicotínicos del SNC, la nicotina aumenta los niveles de dopamina en los circuitos de recompensa del cerebro. De esta manera, activa el sistema nervioso simpático y genera sensaciones de placer. La unión de la nicotina a los receptores de tipo nicotínicos de los ganglios, por el contrario, aumenta el flujo de adrenalina, una hormona estimulante. La liberación de adrenalina provoca un aumento de la frecuencia cardíaca, presión sanguínea y respiración, así como niveles más altos de glucosa en la sangre. La nicotina es una sustancia altamente adictiva. En dosis altas, la nicotina causará el bloqueo del receptor de acetilcolina nicotínico, que es la razón de su toxicidad y su eficacia como insecticida.

El principal uso terapéutico de la nicotina y derivados de nicotina es el tratamiento de la dependencia a la nicotina para dejar de fumar. Se proporcionan niveles controlados de nicotina o derivados de nicotina a los pacientes mediante chicles, parches dérmicos, cremas, pastillas para chupar, cigarrillos electrónicos/sustitutos o pulverizadores nasales, en un esfuerzo por alejarlos de su dependencia. También se ha descubierto que la nicotina es terapéuticamente valiosa en el tratamiento de otras afecciones que implican la liberación de dopamina, como por ejemplo el trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD) , trastorno de déficit de atención (ADD) , síndrome de Tourette, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, colitis ulcerosa, ansiedad y depresión; en la angiogénesis y vasculogénesis terapéutica; en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal y epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante. Los inhaladores y parches de nicotina se usan principalmente para tratar el síndrome de abstinencia del fumador.

La nicotina en su forma básica es fácilmente absorbida a través de la mucosa oral pero es altamente volátil y está sujeta a la degradación oxidativa. Por la acción del aire o la luz, la nicotina se oxida y se vuelve marrón. Debido a su alta toxicidad, su baja estabilidad y su fuerte olor, el manejo de la nicotina pura es muy difícil. Además, la protección del personal y del medio ambiente son una exigencia considerable para el equipo de producción, transporte y almacenamiento.

Para evitar estos problemas, se han desarrollado varias alternativas a la nicotina en su forma básica. Especialmente, las sales y complejos de nicotina (farmacéuticamente aceptables) ofrecen grandes ventajas: las sales de nicotina disponibles son compuestos más estables y no se absorben tan fácilmente como la base libre. Normalmente son sólidas, estables y poseen una presión de vapor baja.

El documento FR2792200 describe un granulado que comprende bitartrato de nicotina, en el que el granulado se ha tamizado a través de un tamiz de 250 !m y se ha recuperado en un recipiente.

El documento WO 2008/012071 describe composiciones, en particular geles que comprenden sales de nicotina farmacéuticamente aceptables, para la administración transdérmica o transmucosa de nicotina.

De acuerdo con el documento WO 02/076605, la nicotina se puede encapsular como un material central en un polímero formador de películas, tal como vinilcaprolactona, vinilpirrolidona o acetato de vinilo, y las encapsulaciones 5 así obtenidas pueden usarse para la liberación de nicotina.

Las patentes europeas EP-A-1803444 y EP-A-1578422 se refieren a un material en partículas formado por celulosa microcristalina. La sorción de nicotina o de una sal de nicotina disuelta sobre partículas de celulosa microcristalina da como resultado un material en partículas con una rápida liberación de nicotina in vitro.

El documento WO 90/14821 describe un producto granulado basado en fructosa adecuado para la fabricación de comprimidos, que puede usarse en los llamados comprimidos energéticos o comprimidos dulces, así como también en la industria farmacéutica.

El documento WO 01/19208 se refiere a un método para la producción de aglomerados y comprimidos que contienen isomaltulosa y/o isomaltulosa hidrogenada por secado por atomización. Los aglomerados pueden usarse para la preparación de comprimidos adecuados para la administración oral de sustancias farmacéuticamente activas, tales como la nicotina.

Sin embargo, estos derivados sólidos de nicotina tienen una gran tendencia a levantar polvo durante la producción y el procesamiento. Este polvo es altamente irritante para la mucosa, y muy agresivo. También es muy tóxico y altamente eficaz si se absorbe en altas cantidades a través del tracto gastrointestinal o respiratorio. Por lo tanto, el procesamiento de sales de nicotina pura requiere una protección del personal y del medio ambiente compleja y de elevado coste. Con el fin de reducir la formación de polvo durante la producción de las diferentes formas farmacéuticas, es necesario tomar medidas de precaución y protección especiales, en particular en lo que respecta al equipamiento de maquinaria. Típicamente, los derivados de nicotina son procesados en un contenedor cerrado. Pero una vez finalizada la producción, el contenedor debe ser limpiado a fondo, lo que implica un exigente esfuerzo de limpieza.

Por estas razones, hay una demanda de productos sólidos que contienen nicotina, que sean de “contenido reducido en polvo” o estén “exentos de polvo”, que significa que la formación de polvo durante su producción y procesamiento se reduce significativamente o incluso se elimina, permitiendo así un manejo más fácil y un equipamiento menos complejo.

Por lo tanto, un problema de la presente invención es proporcionar un producto sólido que contenga nicotina, que sea de “contenido reducido en polvo” o, incluso mejor, esté “exento de polvo”. También es un problema de la presente invención proporcionar un método sencillo y seguro para la producción de dicho material exento de polvo que contiene nicotina.

Los problemas se resuelven por el método según la reivindicación 1 y el uso del granulado... [Seguir leyendo]

1. Método para producir un granulado que contiene nicotina, que comprende las etapas de

(a) mezclar nicotina o una sal o complejo de nicotina farmacéuticamente aceptable con un excipiente;

(b) compactar la mezcla obtenida en la etapa (a) en un compactador de rodillos para producir gránulos; y

(c) tamizar los gránulos obtenidos en la etapa (b) para separar las partículas que son menores de 150 !m.

2. Método para producir un granulado que contiene nicotina de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además la etapa de (d) reciclar las partículas pequeñas separadas en la etapa (c) y añadirlas a la mezcla de la etapa (a) .

3. Método para producir un granulado que contiene nicotina de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, 10 caracterizado porque el granulado que contiene nicotina se produce de forma continua.

4. Método para producir un granulado que contiene nicotina que tiene un tamaño de partículas de al menos 150 !m de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque en la etapa (a) se obtiene una mezcla homogénea de 1-50% en peso de nicotina o la sal o complejo de nicotina farmacéuticamente aceptable .

5. 99% en peso del excipiente.

5. Método para producir un granulado que contiene nicotina de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque en la etapa (a) se obtiene una mezcla homogénea de 10-30% en peso de nicotina o la sal o complejo de nicotina farmacéuticamente aceptable .

7. 90% en peso del excipiente.

6. Método para producir un granulado que contiene nicotina de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque la sal o complejo de nicotina farmacéuticamente aceptable usado en la etapa (a) es una sal o complejo de nicotina sólido, en particular una sal o complejo de nicotina sólido seleccionado del grupo que consiste en bitartrato de nicotina, nicotina polacrilina, nicotina betadex, nicotina polacrilex y combinaciones de los mismos.

7. Método para producir un granulado que contiene nicotina de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado porque el excipiente usado en la etapa (a) se selecciona del grupo que consiste en monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos hidratados o no hidratados, alcoholes monosacáridos, alcoholes disacáridos, almidón,

derivados de almidón, celulosa, inulina, alcoholes de azúcar, carbonato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, maltodextrinas, polisacáridos y combinaciones de los mismos.

8. Método para producir un granulado que contiene nicotina de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el excipiente usado en la etapa (a) se selecciona del grupo que consiste en sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, xilosa, almidón, sorbitol, manitol, xilitol, alcoholes de azúcar, celulosa, carbonato de calcio,

hidrogenofosfato de calcio, maltodextrina y combinaciones de los mismos.

9. Método para producir un granulado que contiene nicotina de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque se mezclan edulcorantes, agentes aglutinantes, agentes de separación, lubricantes, agentes colorantes, saborizantes, ácidos, agentes efervescentes, antioxidantes, deslizantes y/o conservantes, con los otros componentes en la etapa (a) .

10. Uso del granulado que contiene nicotina obtenido por el método de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un producto farmacéutico que contiene nicotina.

11. Uso del granulado que contiene nicotina obtenido por el método de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un producto farmacéutico que contiene nicotina destinado a la administración oral.

12. Uso del granulado que contiene nicotina obtenido por el método de acuerdo con la reivindicación 1, para la 40 preparación de un producto farmacéutico que contiene nicotina destinado a la administración transdérmica.