Granulado para la formulación de comprimidos bucodispersables.

Granulado que comprende una mezcla de manitol y sorbitol en una proporción en peso de entre 70:

30 y 97:3,presentando dicho granulado un contenido de humedad residual inferior a 0,20% en peso con relación al peso delmismo granulado, obtenido tras la granulación por introducción de aire a una temperatura inferior a 80°C con uncontenido de humedad inferior a 5.000 ppm durante menos de 30 minutos.

Granulado para la formulación de comprimidos bucodispersables.

Campo de la invención La invención se refiere a un granulado para la formulación de comprimidos bucodispersables, en particular, la formulación de comprimidos bucodispersables que comprenden principios activos nutricionales o farmacéuticos.

En particular, la presente invención se refiere a un granulado que incluye manitol y sorbitol en una proporción en peso entre 70:30 t 97:3. La presente invención también se refiere a la utilización de dicho granulado en la preparación de comprimidos bucodispersables, a éstos que se obtuvieron utilizando dicho granulado y a procedimiento de producción para la obtención de dicho granulado.

Los comprimidos bucodispersables obtenidos utilizando el granulado según la presente invención, presentan una porosidad alta y pueden incluir un alto contenido del principio activo, en comparación con los comprimidos bucodispersables conocidos en la técnica.

Estado de la técnica

Los comprimidos bucodispersables (OD) son comprimidos que se toman oralmente y que se desintegran rápidamente en la boca mediante la acción disolvente de la saliva y la mecánica de la lengua. Las formulaciones de comprimidos OD muestran una aceptabilidad mayor que los comprimidos tradicionales que se tragan tanto en pacientes que tienen dificultades para tragar dichos comprimidos convencionales (por ejemplo, los niños y las personas mayores) , como los pacientes que presentan síndromes gastrointestinales, que tienen problemas mayores para absorber los principios activos a partir de las formas farmacéuticas sólidas que se toman oralmente, que pueden alterarse por la presencia del comprimido sólido todavía no disuelto en el tracto gastrointestinal.

La desintegración de un comprimido OD no tiene lugar mediante un mecanismo único, sino que implica varios fenómenos tal como el hinchamiento del desintegrante en contacto con la saliva, la formación de pequeños canales promovidos por la presencia de poros en el comprimido, la presencia de sustancias efervescentes, la acción mecánica de la lengua, y así sucesivamente.

En cualquier caso, la penetración de agua (saliva) dentro del comprimido OD constituye el primer y fundamental paso para la desintegración, y por esta razón es necesario encontrar un compromiso entre las características físicas del comprimido y las propiedades químicas de los excipientes utilizados en la formulación.

La patente US 6.149.938 se refiere a un procedimiento para obtener un granulado útil para producir una forma sólida que se utilice oralmente y que se desintegra rápidamente en la cavidad bucal. Este granulado se prepara mediante la granulación de un lecho fluidizado de una solución acuosa que comprende un polímero dispersable en agua, o soluble en ella, y un polialcohol, que puede mezclarse opcionalmente con otros componentes sólidos, y el secado subsecuente en un secador de lecho fluidizado. El polialcohol que se utiliza preferentemente es sorbitol, pero pueden utilizarse asimismo otros, como manitol, xilitol, maltilol y así sucesivamente; la cantidad del polialcohol varía entre 50% y 90% en peso, con respecto al peso total del comprimido obtenido la compresión del granulado. Los comprimidos que se describen en los ejemplos, incluyen lubricantes, que tienen un peso de entre 1 y 2 gramos, y un tiempo de desintegración de entre 30 y 140 segundos.

A pesar del hecho de que la Farmacopea Oficial ha utilizado el término comprimidos OD para definir los comprimidos que se dispersan en la boda a los 3 minutos, antes de tragarlos, la FDA de los Estados Unidos de América ha definido los comprimidos oralmente dispersables como una forma sólida que contiene un principio activo que se desintegra rápidamente normalmente en segundos, cuando se sitúa en la lengua. Generalmente, la desintegración de un comprimido OD tiene lugar entre unos segundos y 1 minuto aproximadamente (Bandari et al., Orodispersible Tablet: An overview". Asian Journal of Pharmaceuticals, enero 2008) . Considerando un tiempo de 20-30 segundos como un valor aceptable comercialmente para la definición de desintegración rápida, no se encuentran en el mercado comprimidos que posean una masa superior a 600 mg, a causa de que el aumento de la masa dificulta que la saliva penetre en el comprimido y por tanto inhiba la función de los desintegrantes, con el consiguiente enlentecimiento de la desintegración.

Los comprimidos convencionales OD (como por ejemplo, los que se describen en los documentos WO 03/009830 y WO 00/27357, incluyen siempre, por lo menos, un desintegrante que se engrosa como consecuencia de la absorción acuosa y/o de la formación de canales de agua. Sin embargo, la presencia de un desintegrante, que es necesaria para la desintegración de los comprimidos convencionales OD, tiene dos desventajas; por una parte, aumenta la masa del comprimido, restringiendo la posibilidad de añadir el principio activo a dosis más grandes y por otra parte, absorbe saliva, dejando una sensación de sequedad en la cavidad oral.

El documento EP 1 800 669, se refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende un núcleo central que contiene el principio activo y excipientes para una formulación bucodispersable y una cubierta bucodispersable, para la administración oral, oral mucosa o sublingual de agomelatina. Más detalladamente, el recubrimiento bucodispersable se obtiene con un diluyente específico para las preparaciones bucodispersables, o utilizando un diluyente convencional con uno o más desintegrantes añadidos. El diluyente bucodispersable puede incluir gránulos obtenidos mediante la coatomización de lactosa y almidón (Strarlac®) , o un polialcohol atomizado, por ejemplo, sorbitol o manitol, o una mezcla atomizada basada en polialcoholes, por ejemplo, excipientes comercializados tales como Partek® y Pharmaburst®. En los comprimidos OD preparados utilizando este procedimiento y que se describen en los ejemplos, el polialcohol utilizado es el manitol para compresión directa o Starlac®. Los comprimidos obtenidos utilizando este procedimiento presentan un peso máximo de 350 mg, describiendo los ensayos in vitro un tiempo de desintegración menor a 3 minutos.

Los procedimientos de preparación que se describen anteriormente para la producción de comprimidos OD (por ejemplo en el documento WO 2007/104771 y la patente US nº 5.866.163) , incluyen los dos procedimientos utilizados para la producción de comprimidos convencionales, y procedimientos alternativos, tales como procesos de fusión o liofilización en moldes, que son ya conocidos por los expertos en la materia. La producción de comprimidos OD necesita unidades de fabricación diseñados aproximadamente, debido a las escasas propiedades mecánicas de los comprimidos. Para incrementar la compresibilidad y fluidez de los polvos, tienen que añadirse lubricantes, pero la desventaja es que estos excipientes reducen la capacidad humectante del comprimido, y, por tanto, la velocidad de desintegración.

El documento WO 03/051338 se refiere a la disolución rápida de formas de dosificación obtenidas a partir de las formulaciones de disolución rápida que incluyen un sistema coprocesado de hidratos de carbono. Particularmente, dicha solicitud de patente internacional da a conocer un procedimiento para dar lugar a una composición directamente compresible y con una alta capacidad de compactación, que incluye manitol y sorbitol, lo que implica la disolución de manitol y sorbitol en polvo en una solución, secando ésta en una corriente de aire, y produciendo una composición que se disuelve completamente en la boca en un tiempo de 60 segundos aproximadamente.

La patente US nº 5.576.014 se refiere a un molde comprimido que se disuelve intrabucalmente, que muestra una rápida desintegración y la disolución en la cavidad oral, pero que mantiene una dureza suficiente para conservar su forma de dosificación, que comprende gránulos que incluyen un sacárido con una escasa capacidad de moldeo, seleccionado, por ejemplo, a partir de lactosa, manitol, glucosa, sacarosa y xilitol, y que se granularan con un sacárido con alta moldabilidad, seleccionado, por ejemplo, a partir de maltosa, maltitol y oligosacárido.

La patente US nº 6.165.511 se refiere a una composición que puede obtenerse mediante una granulación en lecho cofluidiza o cosecada-pulverizada, que consiste esencialmente, por lo menos, en dos polioles y, si es apropiado un aglutinante que por lo menos, contiene un poliol no higoscópico de más del 80% en peso, y su utilización como ayuda en la formación del comprimido. El poliol no higroscópico se selecciona a partir del grupo formado por manitol, sorbitol, lactitol, isomaltitol, xilitol y eritritol.

Sumario... [Seguir leyendo]

1. Granulado que comprende una mezcla de manitol y sorbitol en una proporción en peso de entre 70:30 y 97:3, presentando dicho granulado un contenido de humedad residual inferior a 0, 20% en peso con relación al peso del

mismo granulado, obtenido tras la granulación por introducción de aire a una temperatura inferior a 80°C con un contenido de humedad inferior a 5.000 ppm durante menos de 30 minutos.

2. Granulado según la reivindicación 1, que comprende una mezcla de manitol y sorbitol en una proporción en peso de entre 80:20 y 95:5. 10

3. Granulado según la reivindicación 2, que comprende una mezcla de manitol y sorbitol en una proporción en peso de 90:10.

4. Granulado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicha mezcla está formada por gránulos que 15 presentan un tamaño medio de entre 50 !m y 500 !m.

5. Granulado según la reivindicación 4, en el que dicha mezcla está formada por gránulos que presentan un tamaño medio de entre 150 !m y 350 !m.

6. Granulado según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque presenta un contenido de humedad residual igual a o inferior al 0, 10% en peso.

7. Comprimido bucodispersable que comprende por lo menos un principio activo que se dispersa en un granulado según la reivindicación 1. 25

8. Comprimido según la reivindicación 7, en el que la cantidad de dicho granulado es igual a o superior a 50% en peso con relación al peso de dicho comprimido.

9. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 7 u 8, en el que dicho principio activo se selecciona de

entre el grupo que comprende medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) , ansiolíticos, antieméticos, antihistamínicos e inhibidores de la bomba de protones.

10. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, que comprende otro excipiente seleccionado de entre el grupo que consiste en diluyentes, edulcorantes y saborizantes. 35

11. Procedimiento para la producción de un granulado que comprende manitol y sorbitol, comprendiendo dicho procedimiento las etapas siguientes:

(i) proporcionar manitol y sorbitol en forma pulverulenta, 40 (ii) proporcionar una mezcla de dicho manitol y dicho sorbitol en una proporción en peso de entre 70:30 y 97:3,

(iii) introducir dicha mezcla en un granulador de lecho fluidizado,

(iv) granular dicha mezcla bajo las condiciones siguientes:

(a) pulverizar una cantidad de agua de entre 5% y 35% en peso con respecto al peso de dicha mezcla, y

(b) introducir aire a una temperatura inferior a 80°C con un contenido de humedad inferior a 5.000 ppm , durante menos de 30 minutos obteniendo así un granulado que presenta un contenido de humedad residual menor de 0, 20% en peso, con relación al peso del mismo granulado. 50

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que dicho manitol presenta un tamaño medio de partícula inferior a 100 !m, y dicho sorbitol presenta un tamaño medio de partícula de entre 200 !m y 250 !m.

13. Procedimiento según la reivindicación 11 o 12, en el que dicha mezcla presenta un tamaño medio de partícula 55 inferior a 200 !m, preferentemente entre 100 !m y 150 !m.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en el que dicha mezcla presenta una proporción en peso entre dicho manitol y dicho sorbitol entre 80:20 y 95:5.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que la cantidad de agua es de entre 15% y 25% en peso con respecto al peso de la mezcla.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en el que dicho aire presenta una temperatura entre 65°C y 75°C. 65

17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en el que dicho aire presenta un contenido de humedad igual o inferior a 1.000 ppm.