Gel tópico acuoso de alta estabilidad a base de metronidazol y método de preparación.

Método para preparar un gel acuoso estable a base de metronidazol,

que comprende las etapas sucesivas queconsisten en:

(A) formar un medio M disolvente que comprende agua y propilenglicol;

(B) disolver el metronidazol en este medio M disolvente, estando seguida opcionalmente esta disoluciónpor dilución del medio obtenido por adición de agua, según lo cual se obtiene una disolución S demetronidazol y después

(C) mezclar la disolución S obtenida con un polímero gelificante con grupos carboxilo libres, que soncompletamente o parcialmente neutralizables en forma de carboxilatos, en una cantidad suficientepara asegurar la gelificación de la composición.

Gel tópico acuoso de alta estabilidad a base de metronidazol y método de preparación La presente invención se refiere a un nuevo método para preparar geles acuosos a base de metronidazol que son útiles en particular como composiciones dermatológicas tópicas, especialmente durante el tratamiento de dermatosis, tal como rosácea.

Fórmula (I)

Este compuesto y su modo de preparación son conocidos y se han descrito en particular en la Patente de EE.UU.

2.944.061.

El metronidazol es un agente antibacteriano y antiparasitario, reconocido, útil para el tratamiento de muchas afecciones. Se sabe en particular que este compuesto es eficaz en particular en el tratamiento de trastornos cutáneos tales como la rosácea.

La rosácea es una afección cutánea crónica que afecta principalmente a adultos. Es un tipo de dermatosis con síntomas recurrentes, incluyendo en particular eritemas, pápulas, pústulas, rinofimas y/o telangiectasias, que se manifiesta principalmente en la región de la nariz, las mejillas y la frente.

Para el tratamiento de tales afecciones, se administra preferiblemente metronidazol por vía tópica. Por supuesto, la administración por vía sistémica, en particular por vía oral, conduce, en la mayoría de los casos, a efectos secundarios no deseables, tales como intolerancia gastrointestinal o vaginitis, a los que también se pueden añadir otros trastornos crónicos en el caso de una administración prolongada.

Se han propuesto diversas formulaciones tópicas para la administración tópica de metronidazol, que son principalmente composiciones con base oleosa, en particular cremas (emulsiones de aceite en agua) o pomadas (en particular, composiciones a base de vaselina) . En estas composiciones, se disuelve metronidazol en la fase oleosa. Estas composiciones con base oleosa presentan la ventaja de ser capaces de contener grandes cantidades de metronidazol en el estado solubilizado, disponibles para aplicación tópica. Sin embargo, se encuentra, en la práctica, que son poco aptas para uso dermatológico. Por supuesto, requieren la presencia de ingredientes, en particular

aceites, emulsionantes o tensioactivos, que se encuentra que presentan propiedades comedogénicas, acneigénicas, secantes y/o irritantes para la piel. Además, los pacientes tratados con composiciones de este tipo con frecuencia sienten sensaciones de ardor o urticaria.

Para evitar estos problemas, se han propuesto, en la patente de EE.UU. 4.837.378, composiciones en forma de geles acuosos que no requieren la presencia de agentes comedogénicos, acneigénicos, secantes y/o irritantes presentes en las composiciones con base oleosa ya mencionadas.

Las composiciones de la patente de EE.UU. 4.837.378 comprenden metronidazol en una fase acuosa gelificada con un agente gelificante polimérico, tal como un polímero vinílico policarboxilado. El método para preparar estas 45 composiciones, como se describe en la patente de EE.UU. 4.837.378, consiste en mezclar el polímero gelificante con una disolución acuosa de metronidazol.

Las composiciones de la patente de EE.UU. 4.837.378 pueden comprender adicionalmente agentes adicionales, tales como propilenglicol, que mejoran la eficacia de la administración de metronidazol o conservantes tales como metilparabén o propilparabén. En el caso de que sea apropiado, estos aditivos se añaden a la disolución preformada de metronidazol en agua y después se mezcla la mezcla obtenida con el polímero gelificante.

Los geles acuosos de la patente de EE.UU. 4.837.378 presentan numerosas ventajas, además del hecho de que no comprenden ingredientes capaces de conducir a los efectos secundarios observados con las composiciones con 55 base oleosa ya mencionadas. En particular, permiten un mejor control de la aplicación y una distribución uniforme del ingrediente activo. Además, actúan como sistemas de liberación prolongada, que suministran gradualmente el ingrediente activo de manera tópica, en una cantidad terapéuticamente eficaz durante un periodo prolongado.

Un objeto de la presente invención es proporcionar geles acuosos para la administración tópica de metronidazol con las ventajas de las composiciones de la patente de EE.UU. 4.837.378, pero teniendo adicionalmente estabilidad mejorada con el tiempo. Para los fines de la presente descripción, la expresión "estabilidad" de un gel de metronidazol acuoso se entiende que significa su capacidad para retener su estructura de gel durante un periodo prolongado, con metronidazol principalmente en el estado disuelto y no cristalizado. Se considera que un gel es todo lo más estable si el periodo durante el que se retiene su estructura de gel con metronidazol principalmente en el estado disuelto es largo.

Con este propósito, según un primer aspecto, el objeto de la presente invención es un método para preparar un gel acuoso estable basado en metronidazol, que comprende las etapas sucesivas que consisten en:

(A) formar un medio M disolvente que comprende agua y propilenglicol;

(B) disolver el metronidazol en el medio M disolvente así obtenido, yendo seguida opcionalmente esta disolución por dilución del medio obtenido por adición de agua, según lo cual se obtiene una disolución S de metronidazol y después

(C) mezclar la disolución S obtenida con un polímero gelificante que tiene grupos carboxilo libres que son completamente o parcialmente neutralizables en forma de carboxilatos, en una cantidad suficiente para asegurar la gelificación de la composición.

Para los fines de la presente descripción, la expresión "gel acuoso a base de metronidazol" se entiende que significa una fase acuosa gelificada, preferiblemente monofásica, y que contiene metronidazol. Ventajosamente, este gel contiene metronidazol como único ingrediente activo con un efecto cosmético o farmacéutico.

Preferiblemente, el metronidazol está presente en el gel en una cantidad terapéuticamente eficaz. Este contenido en metronidazol puede variar según la aplicación prevista para el gel, pero queda ventajosamente entre 0, 25% y 1, 0% en masa y es típicamente del orden de 0, 75 a 0, 8% en masa en relación con la masa total del gel acuoso.

En el contexto de la presente invención, los autores han demostrado que, durante la preparación de dicho gel acuoso, una disolución del metronidazol en un medio que contiene inicialmente agua y propilenglicol, del tipo de medio M en la etapa (B) , hace posible obtener geles acuosos de metronidazol con alta estabilidad. Inesperadamente, el trabajo de los autores ha hecho posible en particular establecer que el uso de esta etapa específica de disolución en un medio a base de propilenglicol hace posible obtener geles con estabilidad aumentada comparado con los geles obtenidos según los métodos de la patente de EE.UU. 4.837.378, donde el metronidazol se disuelve primero en agua y donde se introduce propilenglicol en el medio después.

Incluso más sorprendentemente, se encontró que este efecto de estabilización era lo más particularmente pronunciado cuando la relación en masa de propilenglicol/agua en el medio M formado en la etapa (A) está entre 2% y 15%, típicamente entre 3 y 10%. Así, el método de la invención requiere en general mucho menos propilenglicol que el método de la patente de EE.UU. 4.837.378, donde se introduce este compuesto en una cantidad de 7, 9% en masa en la dispersión de metronidazol. Este uso de propilenglicol en una cantidad limitada constituye otra ventaja del método de la invención, en particular desde un punto de vista económico.

Sin desear estar limitados por una teoría particular, parece que es posible ver que el efecto estabilizante observado por los autores es debido al menos parcialmente al hecho de que una mezcla de agua y propilenglicol permite una solubilización muy buena de metronidazol, en particular cuando el agua y el propilenglicol están presentes en los intervalos ventajosos ya mencionados, mientras que se obtiene una menor solubilización cuando se introduce propilenglicol después de la disolución del metronidazol en agua, incluso cuando el propilenglicol se introduce posteriormente en grandes cantidades como en el método de la patente de EE.UU. 4.837.378. Con respecto a esto, los autores han demostrado que aunque el metronidazol presenta una solubilidad en agua del orden de 0, 78%, las mezclas de agua/propilenglicol pueden producir mayores solubilidades.

Según una realización ventajosa del método de la invención, el medio M formado en la etapa (A) comprende un conservante además del agua y el propilenglicol, estando presente preferiblemente este conservante en una cantidad eficaz para inhibir el crecimiento bacteriano en el gel durante su almacenamiento.... [Seguir leyendo]

1. Método para preparar un gel acuoso estable a base de metronidazol, que comprende las etapas sucesivas que consisten en:

(A) formar un medio M disolvente que comprende agua y propilenglicol;

(B) disolver el metronidazol en este medio M disolvente, estando seguida opcionalmente esta disolución por dilución del medio obtenido por adición de agua, según lo cual se obtiene una disolución S de metronidazol y después

(C) mezclar la disolución S obtenida con un polímero gelificante con grupos carboxilo libres, que son completamente o parcialmente neutralizables en forma de carboxilatos, en una cantidad suficiente para asegurar la gelificación de la composición.

2. Método según la reivindicación 1, donde la relación en masa de propilenglicol/agua en el medio M formado en la etapa (A) es entre 2% y 15%.

3. Método según la reivindicación 1 o según la reivindicación 2, donde el medio M formado en la etapa (A) contiene adicionalmente un conservante.

4. Método según la reivindicación 3, donde el conservante es una mezcla de metilparabén y propilparabén.

5. Método según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde, en la etapa (B) , la disolución de metronidazol en el medio M se realiza a una temperatura de entre 40 y 60°C.

6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde, en la etapa (B) , el metronidazol se introduce en el medio M con una relación en masa (metronidazol/medio M) de entre 0, 5 y 2, 5%.

7. Método según la reivindicación 6, en que la disolución de metronidazol S obtenida al final de la etapa (B) presenta una concentración de metronidazol mayor que 0, 5% en masa, en relación con la masa total de la disolución acuosa.

8. Método según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde, en la disolución de metronidazol S obtenida al final de la etapa (B) , menos de 1% de la masa total de metronidazol está en el estado insolubilizado.

9. Método según la reivindicación 1, que comprende las etapas que consisten en:

(a1) formar un medio M que comprende de 96% a 98% de agua, de 2% a 5% de propilenglicol, de 0 a 2% de conservantes y de 0 a 2% de AEDT;

(b1) disolver metronidazol en el medio M acuoso así formado, con una relación en masa de metronidazol/medio M de entre 0, 5% y 1% de manera que se forme una disolución S de metronidazol y después (c1) introducir en la disolución S obtenida un polímero gelificante que soporta grupos carboxilo libres neutralizados en forma de carboxilatos, con una relación en masa de polímero gelificante/disolución S de entre 0, 5% y 1%.

10. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende las etapas que consisten en:

(A2) formar un medio M que comprende agua y propilenglicol;

(B2) disolver el metronidazol en el medio M acuoso así formado, de manera que se forme una disolución S' de metronidazol y después añadir agua a esta disolución S', según lo cual se obtiene una disolución S de metronidazol y después (C2) mezclar la disolución S obtenida con una fase acuosa gelificada que contiene un polímero gelificante, que soporta grupos carboxilo libres neutralizados en la forma de carboxilatos, en una cantidad suficiente para producir la gelificación de la composición completa.

11. Método según la reivindicación 10, que comprende las etapas que consisten en:

(a2) formar un medio M que comprende 90% a 95% de agua, 5% a 10% de propilenglicol y de 0 a 0, 5% de conservantes;

(b2) disolver metronidazol en el medio M acuoso así formado, con una relación en masa de metronidazol/medio M de entre 1, 5% y 2, 5% de manera que se forme una disolución S' de metronidazol y después añadir agua a esta disolución S' de manera que se obtenga una disolución S de metronidazol con un contenido en metronidazol de 1% a 2, 2% y después (c2) mezclar la disolución S obtenida con una fase acuosa gelificada que contiene 98% a 99, 5% de agua, 0, 5% a 1, 5% de un polímero gelificante que soporta grupos carboxilo libres neutralizados en la forma de carboxilatos, con una relación en masa de fase acuosa gelificante/disolución S de entre 1, 4:1 y 1, 8:1.