Gamma-lactamas sustituidas como agente terapéutico.
Un compuesto que tiene la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
donde
Y es un grupo funcional ácido orgánico, o una amida o un éster del mismo, que contiene hasta unmáximo de 12 átomos de carbono; o Y es hidroximetolo o un éter del mismo que contiene hasta un máximo de 12 átomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo;
A es -(CH2)8, cis -CH2CH≥CH-(CH2)3-, o -CH2C≡C-(CH2)3-, donde se pueden sustituir 1 o 2 átomosde carbono por S u O; o A es -(CH2)m-Ar-(CH2)o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, lasuma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u O;
U es O, S, NR1, donde R1 es H, alquilo C1-6, acilo C1-7, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo C1-6,fenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, trifluorometilacilo o trifloilo; y
es arilo o heteroarilo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/070831.
Solicitante: ALLERGAN, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 2525 DUPONT DRIVE IRVINE CA 92612 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: OLD, DAVID, W..
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/422 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
- A61P27/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes antiglaucoma o mióticos.
- C07D413/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
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Fragmento de la descripción:
GAMMA-LACTAMAS SUSTITUIDAS COMO AGENTE TERAPEUTICO
DESCRIPCION DE LA INVENCION En la presente se describen los compuestos que tienen la siguiente formula:
o una sal o un profarmaco farmaceuticamente aceptable de los mismos; donde Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es - (CH2) s, cis CH2CH=CH- (CH2) --, o -CH2C=C- (CH2) --, donde se pueden sustituir 1 o 2 atomos de carbono por S u 0; o A es - (CH2) m-Ar- (CH2) o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0; U es 0, S, NR1, donde R1 es H, alquilo C1-6, acilo C1-7, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo C1-6, fenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, trifluorometilacilo o trifloilo; y B es arilo o heteroarilo Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo. Un grupo funcional acido organico es un grupo funcional acido o una molecula organica. Los grupos funcionales acidos pueden contener un oxido de carbono, azufre o fosforo. En ciertos compuestos, Y es un grupo funcional acido carboxilico, acido sulfonico o acido fosfonico, es decir una de las estructuras que se observan a continuacion.
Tambien se contemplan las sales de cualquiera de estos acidos o cualquier forma farmaceuticamente aceptable.
Adicionalmente, se contempla tambien una amida o un ester de uno de los acidos organicos que se muestran mas arriba que contienen hasta un maximo de 12 atomos de carbono. En un ester, 5 una fraccion hidrocarbilo reemplaza a un atomo de hidrogeno de un acido, como en un ester de acido carboxilico, p. ej., C02Me, C=2Et, etc.
En una amida, un grupo amina reemplaza a un 0H del acido. Algunos ejemplos de amidas son C0N (R2) 2, C0N (0R2) R2, C0N (CH2CH20H) 2 y C0NH (CH2CH20H) donde R2 es independientemente H1, alquilo C1-C6, fenilo o bifenilo. Las fracciones tales como C0NHS02R2
tambien son amidas del acido carboxilico, a pesar del hecho de que tambien pueden ser consideradas amidas del acido sulfonico R2-S0-H. Y tambien puede ser hidroximetilo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono. De este modo, son posibles los compuestos que tienen una estructura como la que se muestra a continuacion.
Adicionalmente, tambien son posibles los eteres de estos compuestos. Un eter es un grupo funcional en el cual se reemplaza un hidrogeno de un hidroxilo por un carbono, p. ej., Y es CH20CH-, CH20CH2CH-, etc.
Finalmente, Y puede ser un grupo funcional tetrazolilo, tales como los compuestos que tienen 20 una estructura acorde a la siguiente formula:
Cualquier grupo funcional tetrazolilo no sustituido tiene dos formas tautomericas, que se pueden interconvertir rapidamente en medios acuosos o biologicos y, en consecuencia, son equivalentes entre si. Estos tautomeros se observan a continuacion.
Adicionalmente, si R2 es alquilo C1-C6, fenilo o bifenilo, son posibles otras formas isomericas del grupo funcional tetrazolilo, tal como la que se observa a continuacion; se considera que el tetrazolilo no sustituido o sustituido por hidrocarbilo hasta C12 se encuentra dentro del alcance del termino "tetrazolilo".
En una realizacion, Y se escoge del grupo compuesto por C02 (R2) , C0N (R2) 2, C0N (0R2) R2, C0N (CH2CH20H) 2, C0NH (CH2CH20H) , CH20H, P (0) (0H) 2, C0NHS02R2, S02N (R2) 2, S02NHR2 y tetrazolilo-R2, donde R2 es independientemente H1, alquilo C1-C6, fenilo o bifenilo.
En otra realizacion, Y no es C0NH-fenilo ni C0NH-ciclohexilo.
En relacion con la identidad de A que se describe en las estructuras quimicas que se presentan en la presente, A es - (CH2) 6, cis -CH2CH=CH- (CH2) --, o -CH2C=C- (CH2) --, donde se pueden sustituir 1 o 2 atomos de carbono por S u 0; o A es - (CH2) m-Ar- (CH2) o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0;
A puede ser - (CH2) 6, cis -CH2CH=CH- (CH2) --, o -CH2C=C- (CH2) --. Alternativamente, A puede ser un grupo que se relacione con una de estas tres fracciones en el sentido de que cualquier carbono se sustituye por S y/u 0. Por ejemplo, A puede ser una fraccion sustituida por S, tal como una de las siguientes o similar.
Alternativamente, A puede ser una fraccion sustituida por 0, tal como una de las siguientes o similar.
Alternativamente, A puede tener sustituciones 0 y S en la cadena, tal como una de las siguientes o similar.
Alternativamente, en ciertas realizaciones, A es - (CH2) m-Ar- (CH2) o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0. En otras palabras, en una realizacion, A contiene de 1 a 4 fracciones de CH2 y Ar, p. ej., -CH2-AR, (CH2) 2-Ar, -CH2-Ar-CH2, CH2-Ar- (CH2) 2, - (CH2) 2-Ar- (CH2) 2 y similares; o A contiene 0, de 0 a - fracciones de CH2 y Ar, p. ej., -0-Ar, Ar-CH2-0-, -0-AR- (CH2) 2-, 0-CH2-Ar-, 0CH2-Ar- (CH2) 2 y similares; o A contiene S, de 0 a - fracciones de CH2 y Ar, p. ej., -S-Ar, Ar-CH2-S-, -S-Ar- (CH2) 2-, S-CH2-Ar (CH2) 2-, (CH2) 2-S-Ar y similares; o En otra realizacion, lasuma de my o es de 2 a 4, donde un CH2 puede estar sustituido porS u 0. En otra realizacion, la suma de m y o es -, donde un CH2 puede estar sustituido por S u 0. En otra realizacion, la suma de m y o es 2, donde un CH2 puede estar sustituido por S u 0. En otra realizacion, la suma de m y o es 4, donde un CH2 puede estar sustituido por S u 0. Interarileno o heterointerarileno se refiere a un anillo o sistema de anillos arilo o a un anillo o sistema de anillos heteroarilo que conecta otras dos partes de una molecula, es decir que ambas partes estan enlazadas al anillo en dos posiciones diferentes del anillo. El interarileno o el heterointerarileno pueden estar sustituidos o no sustituidos. El interarileno o el heterointerarileno no sustituido no tienen sustituyentes mas alla de las dos partes de la molecula que conecta. El interarileno o el heterointerarileno tienen uno o mas sustituyentes ademas de las dos partes de la molecula que conecta.
En una realizacion, Ar es interfenileno, intertienileno, interfurileno, interpiridinileno, interoxazolileno e intertiazolileno. En otra realizacion, Ar es interfeninfeno (ph) . En otra realizacion, A es - (CH2) 2-Ph-. Sin intentar limitar de modo alguno el alcance de esta invencion, los sustituyentes pueden tener 4 atomos pesados o menos o, en otras palabras, atomos que no sean de hidrogeno.
De este modo, el sustituyente puede ser: hidrocarbilo, es decir una fraccion que consiste solo en carbono e hidrogeno, tal como un alquilo, que tiene hasta 4 atomos de carbono, incluido alquilo hasta C4, alquenilo, alquinilo y similares; hidrocarbiloxi hasta C-; CF-;
halo, tal como F, Cl o Br; hidroxilo; grupos funcionales NH2 y alquilamina hasta C-; otros sustituyentes que contienen N o s y similares.
- El interarileno o el interheteroarileno sustituido puede tener uno o mas sustituyentes, tantos como el anillo o el sistema de anillos pueda contener, y los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Asi, por ejemplo, un anillo interarileno o un anillo interheteroarileno pueden estar sustituidos por cloro y metilo; metilo, 0H y F; CH, N02 y etilo y similares, incluidos cualquier sustituyente o cualquier combinacion de sustituyentes posibles y concebibles a la luz de esta
- divulgacion. En una realizacion, A es - (CH2) m-Ar- (CH2) o, donde Ar es interfenileno, la suma de m y o es de 1 a -, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0. En otra realizacion, A es -CH2-Ar-0CH2 y Ar es interfenileno. En otra realizacion, Ar es interarilo o interheteroarilo 1, -, donde Ar esta unido en las posiciones 1 y -, como cuando A presenta 40 la estructura a continuacion.
En los siguientes ejemplos de A-Y, se presentan otros ejemplos de interheteroarilo o interarilo 1, -.
En otra realizacion, A es - (CH2) 6-, cis -CH2CH=CH- (CH2) --, o -CH2C=C- (CH2) -, donde 1 o 2 5 atomos de carbono pueden estar sustituidos por S u 0; o A es - (CH2) 2-Ph-donde un CH2 se pueden sustituir por S u 0.
En otra realizacion, A es - (CH2) 6-, cis -CH2CH=CH- (CH2) --, donde 1 o 2 atomos de carbono pueden estar sustituidos por S u 0, o A es - (CH2) 2-Ph-. En otra realizacion, A no es - (CH2) 6-.
En otras realizaciones, A tiene una de las siguientes estructuras, donde Y esta unido al anillo de oxazolilo o tiazolilo.
En otras realizaciones, A es una de las estructuras que se muestran a continuacion,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
REIvINDICACIoNES
1. Un compuesto que tiene la formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
donde Y es un grupo funcional acido organico, o una amida o un ester del mismo, que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es hidroximetolo o un eter del mismo que contiene hasta un maximo de 12 atomos de carbono; o Y es un grupo funcional tetrazolilo; A es - (CH2) s, cis -CH2CH=CH- (CH2) --, o -CH2C=C- (CH2) --, donde se pueden sustituir 1 o 2 atomos de carbono por S u 0; o A es - (CH2) m-Ar- (CH2) o, donde Ar es interarileno o heterointerarileno, la suma de m y o es de 1 a 4, y donde un CH2 puede sustituirse por S u 0; U es 0, S, NR1, donde R1 es H, alquilo C1-6, acilo C1-7, benzoilo, bifenilacilo, sulfonilo C1-6, fenilsulfonilo, bifenilsulfonilo, trifluorometilacilo o trifloilo; y B es arilo o heteroarilo.
2. El compuesto de la reivindicacion 1, donde B es fenilo, alquilfenilo o p-t-butilfenilo. -. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde G es 1, --interarileno o interheteroarileno, o - (CH2) --.
4. El compuesto de la reivindicacion -, donde B es fenilo.
5. El compuesto de la reivindicacion 4, donde G es intertienileno.
6. El compuesto de la reivindicacion 5, donde B es hidroxialquilfenilo.
7. El compuesto que tiene la formula:
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde una linea punteada indica la presencia o ausencia de un enlace. R es hidrocarbilo o hidroxihidrocarbilo que tiene de 1 a 12 atomos de carbono; X es CH2, 0 o S; y G es 1, --interarileno o interheteroarileno, o - (CH2) --.
s. El compuesto de la reivindicacion 7, donde G es intertienileno. º. El compuesto de la reivindicacion s, donde X es CH2 u 0.
10. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula:
11. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula:
12. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la formula:
1. . El compuesto de la reivindicacion 1 seleccionado a partir de: (S) -metil 5- ( ( (-- (4- (1-hidroxihexil) fenil) -2-oxooxazolidin-4-il) metoxi) metil) tiofeno-2-carboxilato;
(S) -metil 5- ( ( (-- (4- (1-fluorohexil) fenil) -2-oxooxazolidina-4-il) metoxi) metil) tiofeno-2-carboxilato; (S) -5- ( ( (-- (4- (1-hidroxihexil) fenil) -2-oxooxazolidina-4-il) metoxi) metil) tiofeno-2-acido carboxilico; y (S) -5- ( ( (-- (4- (1-fluorohezil) fenil) -2-oxooxazolidina-4-il) metoxi) metil) tiofeno-2-acido carboxilico.
14. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 1- para la preparacion de un medicamento utilizado para reducir la presion intraocular en mamiferos.
15. Uso de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 1- en la fabricacion de un medicamento para reducir la presion intraocular en mamiferos.
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