Formulaciones líquidas para la prevención y el tratamiento de enfermedades y trastornos de la mucosa.

Una composición líquida seudoplástica no tixotrópica para usar en un procedimiento para el tratamiento deun trastorno mucocutáneo oral y tiene una viscosidad de cizalladura cero de 100.

10-3 Pa.s (100 centipoises) a20.000.10-3 Pa.s (20.000 centipoises) a 37 ± 1 ºC, comprendiendo la composición del 0,1 al 3,0 % en peso/peso deun polímero de alto peso molecular de ácido acrílico reticulado con éteres de alilo de pentaeritritol (Carbopol 971 P®)en una solución acuosa y uno o más fármacos terapéutica o profilácticamente activos.

Formulaciones líquidas para la prevención y el tratamiento de enfermedades y trastornos de la mucosa Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones y procedimientos de fabricación de formulaciones líquidas estables, viscosas, mucoadherentes y al uso de estas composiciones para recubrir las superficies mucocutáneas, tales como las de la cavidad oral, la cavidad nasal, los tractos gastrointestinal y respiratorio, la vagina y la vejiga urinaria, etc., para prevenir y/o tratar enfermedades y trastornos de la mucosa, incluidas aquéllas que son ulcerosas, inflamatorias y/o erosivas. Las formas farmacéuticas líquidas son lo bastante móviles como para recubrir una amplia área de la superficie mucosa, pero también son mucoadherentes y viscosas para proporcionar una retención prolongada sobre la superficie de la mucosa. En la formulación se incluyen uno o más compuestos farmacéuticamente activos para proporcionar beneficio adicional en el tratamiento tópico de enfermedades y trastornos de la mucosa o para liberar fármacos a la circulación sistémica a través de la mucosa.

Información básica Las membranas mucosas proporcionan una capa protectora sobre la superficie de varias cavidades corporales, tales como la cavidad oral, la cavidad nasal, los tractos gastrointestinal y respiratorio, la vagina y la vejiga urinaria. Las células en el interior o en las glándulas adyacentes a estas membranas secretan moco, un fluido o gel compuesto principalmente por agua, lípidos, sales inorgánicas y glucoproteínas de mucina, que sirven para formar una barrera protectora para inhibir el paso de materiales dañinos al tejido subyacente. Existen varias enfermedades y trastornos de estas superficies mucosas que pueden tener como resultado dolor intenso, irritación, eritema y/o ulceración. Ejemplos de estas enfermedades en la cavidad oral incluyen úlceras aftosas, penfigoide ampolloso, liquen plano oral y dermatitis de contacto de la membrana mucosa oral; ejemplos de enfermedades de la membrana mucosa nasal incluyen sinusitis y rinitis; un ejemplo para la vejiga urinaria es la cistitis intersticial. Ciertas enfermedades, tal como el síndrome de Behçet, pueden afectar a las membranas mucocutáneas de varias regiones del cuerpo. Se conocen muchas otras enfermedades mucocutáneas ulcerosas. Asimismo, existen trastornos ulcerosos dolorosos de las superficies mucosas, que se producen como un efecto secundario adverso de ciertas terapias, tales como quimioterapia y radioterapia. Ejemplos de tales efectos secundarios incluyen mucositis, esofagitis y proctitis por radiación.

La siguiente sección proporciona una breve descripción de estas afecciones Úlceras aftosas Las úlceras aftosas (también conocidas como estomatitis aftosa y úlceras bucales) son llagas abiertas benignas de la boca, que aparecen en forma de una llaga (úlcera) dolorosa de color blanco o amarillo rodeada de una zona de color rojo brillante. Las úlceras aftosas se pueden clasificar en tres grupos:

Úlceras aftosas menores, el tipo más habitual, que recurre en grupos de 1 a 5 lesiones, de un diámetro inferior a 1 cm cada una, y que normalmente afectan a los labios, la mucosa bucal, los surcos mucobucales y mucolabiales, y la lengua.

Úlceras aftosas mayores, que tienen un diámetro superior a 2 cm, comienzan como nódulos solitarios y, posteriormente, destruyen el tejido más profundo, lo que da lugar a una cicatrización que afecta a las superficies de la mucosa oral móvil y de la mucosa posterior; y

Úlceras herpetiformes, que son lesiones superficiales, recurrentes, múltiples (de 10 a 100) , en forma de punta de alfiler, de 1 a 2 mm de diámetro, que pueden afectar a cualquier parte de la mucosa. La causa de cualquiera de los tres tipos se desconoce, aunque se sospecha la existencia de mecanismos autoinmunitarios.

La causa es desconocida. Puede haber una predisposición hereditaria a su desarrollo. También puede haber un vínculo con el sistema inmunitario. Las úlceras se pueden desarrollar como respuesta a lesiones en la boca, como procedimientos dentales o una limpieza dental agresiva. Se pueden producir en el lugar de un mordisco, en el que se muerde la lengua o el carrillo. También pueden desencadenarse por estrés, deficiencias en la dieta (especialmente de hierro, ácido fólico o vitamina B12) , periodos menstruales, cambios hormonales, alergias alimentarias y situaciones similares. Se pueden producir sin causa identificable. Normalmente, las úlceras bucales aparecen en tejido no queratinizado de la boca, incluida la superficie interna de los carrillos y los labios, la lengua, el paladar blando y la base de las encías. Normalmente comienzan con una sensación de hormigueo o ardor, seguido por un punto o bulto rojo que se ulcera. El dolor desciende espontáneamente en 7 a 10 días, con una curación completa en 1 a 3 semanas. En ocasiones, cuando es grave puede acompañarse de síntomas inespecíficos de enfermedad, tales como fiebre o malestar. La recurrencia es habitual y puede continuar durante años (fuentes: WebMD, Rakel: Conn’s Current Therapy 2000, 52 ed) .

En ocasiones, las úlceras aftosas se asocian con anemias macrocíticas o enteropatía sensible al gluten, y pueden ser más frecuentes y graves en asociación con la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (fuente: Goldman: Cecil Textbook of Medicine, 21 Ed.)

Síndrome de Behçet

La enfermedad de Behcet es una enfermedad crónica que afecta a múltiples sistemas y que se caracteriza por aftas orales y genitales, artritis, lesiones cutáneas y manifestaciones oculares, gastrointestinales y neurológicas. Fue descrito por primera vez por el dermatólogo turco Hulusi Behcet en 1937 como “úlceras aftosas orales recurrentes, úlceras genitales y 'uveítis-hipopión’”. El diagnóstico de la enfermedad de Behcet se basa en criterios clínicos establecidos por O´Duffy y Goldstein y el Grupo de Estudio Internacional. La aftosis compleja es la presencia de

forma constante de múltiples aftas orales u orales y genitales en ausencia de manifestaciones sistémicas. Estos pacientes han de distinguirse de los que presentan enfermedad de Behcet.

La prevalencia de la enfermedad de Behcet es mayor en el Oriente Medio y en Japón, donde es de aproximadamente 1 de cada 1000. La enfermedad es mucho menos frecuente en el norte de Europa, Estados Unidos y el Reino Unido. La medida de edad del inicio varía desde mitad a finales de la tercera década de vida a la cuarta década de vida, según varios estudios, con una proporción ligeramente mayor en varones que en mujeres. Es relativamente poco frecuente en niños y en ancianos. La enfermedad de Behcet es también poco frecuente entre negros africanos que, cuando están afectados, tienden a tener más características mucocutáneas. Aunque no se ha elucidado un patrón definitivo de herencia, se han notificado casos en familias. Probablemente, los pacientes con aftosis compleja son una subpoblación de pacientes con estomatitis aftosa, que se define como la recurrencia de 1 o más úlceras orales dolorosas a intervalos variables de días a meses. La prevalencia de la aftosis recurrente varía del 5 % al 66 %. El inicio se puede producir en la infancia o la adolescencia y algunos pacientes experimentan una disminución de la frecuencia con el avance de la edad. (Fuente: J. V. Ghate y J. L. Jorizzo, “Behcet's disease and complex aphtosis", Journal of the American Academy of Dermatology, 1999, 40 (1) , 1-18) .

Penfigoide ampolloso El penfigoide ampolloso (PA) es una enfermedad autoinmunitaria subepidérmica en la que se forman ampollas. Las dianas antigénicas son componentes del hemidesmosoma; el antígeno 1 del penfigoide ampolloso de 230 kD y el antígeno 2 del penfigoide ampolloso de 180 kD. Normalmente afecta a pacientes en su séptima década de vida. Alrededor del 40 % de los pacientes experimentará afectación oral durante la evolución de su enfermedad.

El pilar fundamental del tratamiento del PA lo constituyen los corticosteroides sistémicos. Normalmente, el penfigoide ampolloso es exquisitamente sensible a estos fármacos, pero la aparición de efectos secundarios significativos, principalmente en la población de pacientes ancianos, limita su uso prolongado a dosis terapéuticas. Los agentes ahorradores de esteroides, como dapsona, metotrexato y azatioprina, se han usado con éxito. Además, se ha demostrado que la tetraciclina y la niacinamida son eficaces, y con frecuencia esta combinación se prueba primero para evitar la toxicidad producida por otros fármacos. (Fuente: J. L. Popovsky y C. Camisa, “NET and emerging therapies for diseases of the oral cavity”, Dermatologic Clinics, 2000, 18 (1) , 113-125) .

Cistitis química... [Seguir leyendo]

1. Una composición líquida seudoplástica no tixotrópica para usar en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno mucocutáneo oral y tiene una viscosidad de cizalladura cero de 100.10-3 Pa.s (100 centipoises) a 20.000.10-3 Pa.s (20.000 centipoises) a 37 ± 1 ºC, comprendiendo la composición del 0, 1 al 3, 0 % en peso/peso de un polímero de alto peso molecular de ácido acrílico reticulado con éteres de alilo de pentaeritritol (Carbopol 971 P®) en una solución acuosa y uno o más fármacos terapéutica o profilácticamente activos.

2. La composición líquida seudoplástica para uso de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende uno o más agentes inductores de viscosidad.

3. La composición líquida seudoplástica para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el agente o los

agentes inductores de viscosidad se selecciona/onan del grupo que consiste en agar, bentonita, glicerina, povidona, caolín y tragacanto.

4. La composición líquida seudoplástica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el trastorno mucocutáneo es mucositis, enfermedad de Behcet, úlcera aftosa, penfigoide ampolloso, cistitis química, cistitis por radiación, eritema multiforme, esofagitis, cistitis intersticial, liquen plano oral, pénfigo, proctitis por

radiación o colitis ulcerosa.

5. La composición líquida seudoplástica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el fármaco terapéutica o profilácticamente activo para un trastorno mucocutáneo se selecciona del grupo que consiste en compuestos antialérgicos, agentes analgésicos antiinflamatorios, agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos, esteroides anabólicos, analgésicos, antihistamínicos, anestésicos locales, bactericidas y

desinfectantes, vasoconstrictores, hemostáticos, agentes quimioterapéuticos, antibióticos, queratolíticos, agentes cauterizantes y fármacos antivirales.

6. La composición líquida seudoplástica para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en la que el trastorno mucocutáneo es un trastorno mucocutáneo oral.

FIG. 5 FIG. 6