Formulación de lisinato de aztreonam inhalable para el tratamiento y la prevención de infecciones pulmonares bacterianas.

Un proceso para la preparación de una formulación de polvo seco inhalable de lisinato de aztreonam que consisteen lisinato de aztreonam,

proceso que comprende las etapas de:

a) disolver la forma alfa de aztreonam en agua para formar una suspensión;

b) añadir una solución acuosa de lisina para formar lisinato de aztreonam en solución; y

c) secar el lisinato de aztreonam de la solución por liofilización o secado por pulverización; y donde el lisinatode aztreonam es molido, precipitado, secado por pulverización o procesado de otro modo hasta obtenerse untamaño de partícula de 1 a 5 micrómetros.

Formulación de lisinato de aztreonam inhalable para el tratamiento y la prevención de infecciones pulmonares bacterianas 5

Antecedentes de la invención

Campo de la invención La presente invención se refiere a una nueva formulación de lisinato de aztreonam inhalable, segura, no irritante y fisiológicamente compatible para el tratamiento de infecciones pulmonares bacterianas causadas por bacterias gram negativas tales como Escherichia coli, especies de enterobacterias, Klebsiella pneumoniae, K. oxytoca, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans. En particular, la invención se refiere a la formulación de lisinato de aztreonam inhalable derivada de aztreonam ! o ∀ adecuada para el tratamiento y la profilaxis de infecciones pulmonares bacterianas crónicas y agudas, particularmente, las causadas por las bacterias gram negativas Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans y Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiples fármacos que son resistentes al tratamiento con otros antibióticos.

La formulación de lisinato de aztreonam inhalable se administra como un aerosol o como un polvo seco inhalable. Para la administración en aerosol, se disuelven de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 mg de lisinato de aztreonam en aproximadamente 1 a aproximadamente 5 ml de solución salina u otra solución acuosa que tenga un pH entre 4, 5 y 7, 5, administrada en el espacio endobronquial del pulmón en un aerosol que tiene partículas de diámetro aerodinámico de la mediana de la masa predominantemente de entre 1 y 5 #m, usando un nebulizador

capaz de atomizar la solución de lisinato de aztreonam en partículas de los tamaños requeridos. Una combinación de la nueva formulación con el nebulizador atomizante permite suministrar aproximadamente el 50 % de la dosis administrada de lisinato de aztreonam a las vías respiratorias. Para la administración de polvo inhalable seco, el lisinato de aztreonam se liofiliza, se muele o se seca por pulverización hasta tamaños de partícula de aproximadamente entre 1 y 5 #m. La formulación de polvo seco o un sólido de lisinato de aztreonam reconstituido para la administración en aerosol tienen una estabilidad de almacenamiento y un período de caducidad mayores.

La invención se refiere además a un proceso para la fabricación y la fabricación a gran escala de lisinato de aztreonam !.

Antecedentes y divulgaciones relacionadas Una amplia variedad de bacterias gram negativas provocan infecciones pulmonares graves. Muchas de estas bacterias son o se vuelven resistentes a antibióticos usados habitualmente o de especialidad, y requieren el tratamiento con nuevos tipos de antibióticos. Las infecciones pulmonares causadas por bacterias gram negativas son particularmente peligrosas para los pacientes que tienen respuestas inmunoprotectoras reducidas tales como, por ejemplo, pacientes con fibrosis quística y VIH, pacientes con bronquiectasia o los que se someten a ventilación mecánica.

La terapia actualmente aceptada para infecciones bacterianas graves del tracto respiratorio, particularmente para el

tratamiento de la neumonía en pacientes con enfermedades subyacentes, incluye el tratamiento con diversos agentes antibacterianos intravenosos, frecuentemente usados en una combinación de dos o tres vías. La mayoría de estos agentes no son adecuados, no están disponibles o no están aprobados por la FDA para la dosificación oral o en aerosol. En algunos casos, la dosis oral o intravenosa sistémica eficaz requiere dosis que están en el límite o son plenamente tóxicas, evitando de este modo con frecuencia un uso de antibiótico perfectamente válido para el tratamiento de las infecciones pulmonares.

Así pues, sería deseable tener disponibles otros modos de vías de administración de estos antibióticos que permitieran un suministro dirigido de menores cantidades del antibiótico en el espacio endobronquial de las vías respiratorias para el tratamiento de estas infecciones bacterianas en lugar de administrar el antibiótico 55 sistémicamente en grandes cantidades.

Además, los pacientes enfermos crónicos con frecuencia están afectados por infecciones causadas por bacterias que son resistentes en gran medida a antibióticos usados de forma habitual o, tras un uso prolongado de cierto antibiótico, a menudo desarrollan una gran resistencia a tal antibiótico. Por ejemplo, la colonización pulmonar crónica con Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística es una causa principal de su alta mortalidad. Cuando se establece, la infección pulmonar crónica es muy difícil, si no imposible, de erradicar. Más del 60 % de los pacientes con fibrosis quística están colonizados con cepas bacterianas de Pseudomonas aeruginosa que son resistentes en gran medida a antibióticos habituales y de especialidad, tales como piperacilina, ticarcilina, meropenem, netilmicina y solamente un poco sensibles a azlocilina, ciprofloxacina, timentina y ceftazidima. También 65 se ha mostrado que muchas cepas desarrollan resistencia a tobramicina y a colistina, si se usan de forma continuada.

Con frecuencia, después de terapia prolongada con antibióticos, se desarrolla una superinfección con organismos intrínsecamente resistentes a antibióticos orales, intravenosos o inhalados en pacientes con fibrosis quística y otras infecciones pulmonares crónicas. Los cuatro organismos resistentes a fármacos más comunes son Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans y Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiples fármacos.

Los pacientes con fibrosis quística infectados con Burkholderia cepacia tienen una mayor tasa de mortalidad que los pacientes con infecciones de Pseudomonas aeruginosa. En algunos pacientes con fibrosis quística, Burkholderia cepacia puede provocar una letalidad rápida, como se describe, por ejemplo en Am. J. Respir. Crit. Care Med., 160: 5, 1572-7 (1999) .

El alto nivel de resistencia a antibióticos demostrado por la mayoría de las cepas de Burkholderia cepacia limita gravemente las opciones terapéuticas para su tratamiento (Clinics Chest Med., 19: 473-86 (sept. 1998) ) . Además, a diferencia de Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia puede provocar una propagación epidémica entre pacientes con fibrosis quística y, por lo tanto, cualquier paciente infectado con Burkholderia cepacia se aísla habitualmente de otros pacientes. Esto provoca gastos adicionales relacionados con el cuidado de estos pacientes y también puede ser psicológicamente devastador para el paciente. Además, la mayoría de los centros de trasplante de pulmón no realizarán un trasplante de pulmón a pacientes infectados con Burkholderia cepacia (Clinics Chest Med., 19: 473-86 (sept. 1998) ) . Por lo tanto, la infección de Burkholderia cepacia con frecuencia se ve como una sentencia de muerte por los pacientes con fibrosis quística.

Burkholderia cepacia es habitualmente resistente a la administración parenteral de diversos antibióticos, incluyendo lisinato de aztreonam, mostrando solamente el 5 % de los aislados sensibilidad a dicho tratamiento (Antimicrob. Agents Chemother, 34: 3, 487-8 (Mar. 1990) ) . Por lo tanto, sería ventajoso tener disponible tratamiento para las infecciones por Burkholderia cepacia.

Otras bacterias gram negativas intrínsecamente resistentes a la tobramicina también pueden complicar el cuidado del paciente con fibrosis quística. Estas bacterias incluyen Stenotrophomonas maltophilia y Alcaligenes xylosoxidans. La terapia de antibióticos de estas infecciones también suele ser ineficaz o conduce a la rápida aparición de resistencia al fármaco. Por lo tanto, el tratamiento satisfactorio de todas estas infecciones requiere que las muestras de estos aislados se envíen a un laboratorio para la determinación de la sinergia de antibióticos compleja de la terapia apropiada para cada paciente individual (Ped. Pulmon., S17: 118-119 (1998) ) . Por lo tanto, también sería ventajoso proporcionar una terapia para estas infecciones bacterianas poco comunes pero difíciles de tratar.

De igual manera, el desarrollo de infección por P. aeruginosa con cepas que son resistentes a, es decir, que tienen una alta concentración inhibidora mínima (CIM) para una mayoría de antibióticos incluyendo la tobramicina, predice un deterioro de la función pulmonar y también puede descalificar al paciente para tomarle en consideración para un trasplante de pulmón (Clinics Chest Med., 19: 535-554 (sept. 1998) ) .

Los tratamientos de antibióticos existentes para infecciones pulmonares por Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia,... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de una formulación de polvo seco inhalable de lisinato de aztreonam que consiste en lisinato de aztreonam, proceso que comprende las etapas de:

a) disolver la forma alfa de aztreonam en agua para formar una suspensión; b) añadir una solución acuosa de lisina para formar lisinato de aztreonam en solución; y c) secar el lisinato de aztreonam de la solución por liofilización o secado por pulverización; y donde el lisinato de aztreonam es molido, precipitado, secado por pulverización o procesado de otro modo hasta obtenerse un tamaño de partícula de 1 a 5 micrómetros.

2. El proceso de la reivindicación 1, donde la molienda es realizada mediante molienda con medios hasta obtenerse un polvo que tiene un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa de 1 a 5 micrómetros.

3. El proceso de la reivindicación 1, donde la molienda es realizada mediante molienda de inyección hasta obtenerse un polvo que tiene un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa de 1 a 5 micrómetros.

4. El proceso de la reivindicación 1, donde el secado del lisinato de aztreonam es realizado mediante secado por

pulverización. 20

5. El proceso de la reivindicación 1, donde el tamaño de partícula es alcanzado mediante técnicas de precipitación de partículas hasta un polvo que tiene un diámetro aerodinámico de la mediana de la masa de 1 a 5 micrómetros.

6. El proceso de la reivindicación 1, donde el secado del lisinato de aztreonam es realizado mediante liofilización. 25

7. El proceso de la reivindicación 1, donde la composición de aztreonam disuelta es mantenida a un pH inferior a 6.

8. El proceso de la reivindicación 1 llevado a cabo a una temperatura de 2 a 20 ºC.

9. El proceso de la reivindicación 8 llevado a cabo a una temperatura de 2 a 8 ºC.

10. El proceso de la reivindicación 7, donde la composición de aztreonam disuelta es mantenida a un pH de entre 4, 6 y 4, 8.

11. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que un depósito de la formulación de polvo seco de lisinato de aztreonam es colocado en un dispositivo adecuado para administrar el polvo seco directamente en los pulmones.

12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que una dosis individual de la formulación de polvo 40 seco inhalable de lisinato de aztreonam es fabricada en un recipiente.