Formas en estado sólido de ilaprazol racémico.

Una forma cristalina de ilaprazol racémico caracterizado por un espectro de RMN de 13C CP/MAS en estadosólido que tiene picos en 139,1, 127,4, 124,1 y 12,6.

Formas en estado sólido de ilaprazol racémico Declaración de prioridad

La presente solicitud reclama beneficio, a tenor de 35 35 U.S.C. § 119 de solicitud provisional de EE.UU. número 60/877.608, presentada el 29 de diciembre de 2066 y de la solicitud provisional de EE.UU. nº 60/887.499, presentada el 31 de enero de 2007.

Campo de la invención La presente invención se refiere a ilaprazol, 2[[ (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) -metil]sulfinil]-5- (1H-pirrol-1-il) 1H bencimidazol un bencimidazol sustituido que tiene un átomo de azufre quiral. Más particularmente, la invención se refiere a formas en estado sólido de ilaprazol racémico. El ilaprazol es un inhibidor de la bomba de protones y es útil en el tratamiento de varios trastornos gastrointestinales relacionados con la acidez.

Antecedentes de la invención Desde su introducción a finales de la década de 1980, los inhibidores de la bomba de protones han mejorado el tratamiento de varios trastornos gastrointestinales (GI) relacionados con la acidez, incluyendo la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) , la enfermedad de úlcera péptica, el síndrome de Zollinger-Ellison (SZE) , úlceras y gastropatía inducida por fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) . La ERGE abarca tres categorías de enfermedades: enfermedad de reflujo no erosiva (ERNE) , esofagitis erosiva y esófago de Barrett. El SZE se debe a un tumor secretor de gastrina del páncreas que estimula las células secretoras de ácido del estómago hasta su actividad máxima. Los inhibidores de la bomba de protones también se han usado para tratar úlceras, tales como las úlceras gástricas y las úlceras gástricas/duodenales asociadas con los AINE.

Como fármacos antisecretores, los inhibidores de la bomba de protones son actualmente la terapia de primera línea recomendada, siendo vista como más eficaz que otros tratamientos. En general, los inhibidores de la bomba de protones ofrecen mayor supresión de ácido gástrico sobre los bloqueantes de los receptores H2 de la histamina. En general se cree que el uso de inhibidores de la bomba de protones por los pacientes que sufren trastornos relacionados con el ácido gástrico ha conducido a un incremento en su calidad de vida, productividad y bienestar general. Los inhibidores de la bomba de protones 100051 también se usan para tratar manifestaciones extraesofágicas del ERGE (asma, ronquera, tos crónica, dolor torácico no cardíaco) y con antibióticos para la erradicación de Helicobacter pylori. Los objetivos del tratamiento del ERGE son tres: Control rápido y sostenido de los síntomas, cicatrización de la mucosa esofágica dañada y prevención de las complicaciones relacionadas con el ERGE (incluida la formación de estenosis, esófago de Barrett y/o adenocarcinoma) . La terapia farmacológica con los inhibidores de la bomba de protones forma la base del tratamiento tanto agudo como a largo plazo del ERGE. Los inhibidores de la bomba de protones proporcionan un alivio eficaz de los síntomas y curación de la esofagitis, además de sostener la remisión a largo plazo.

Aunque la eficacia terapéutica es el principal problema para un agente terapéutico, la forma en estado sólido, además de la forma en sal, y las propiedades únicas para la forma concreta de un candidato a fármaco suelen tener la misma importancia que su desarrollo. Cada forma en estado sólido (cristalino o amorfo) de un candidato a fármaco puede tener diferentes propiedades físicas y químicas, por ejemplo solubilidad, estabilidad o la capacidad para reproducirse. Estas propiedades pueden afectar a la última forma de dosificación farmacéutica, la optimización de los procesos de fabricación y la absorción en el cuerpo. Además, el hecho de encontrar la forma más adecuada para desarrollos farmacéuticos adicionales puede reducir el término y el coste de dicho desarrollo.

La obtención de formas cristalinas puras, amorías o incluso de otras no cristalinas es extremadamente útil en el desarrollo de fármacos. Permite una mejor caracterización de las propiedades químicas y físicas del candidato a fármaco y, de este modo, permite la identificación de la forma o formas con la combinación deseada de efecto terapéutico y facilidad de fabricación en comparación. La forma cristalina en estado sólido puede poseer una farmacología más favorable que la forma amoría o puede ser más fácil de procesar. Puede también poseer más estabilidad durante el almacenamiento.

Las propiedades físicas en estado sólido de un candidato a fármaco pueden también afectar a su selección como ingrediente activo farmacéutico y la elección de la forma para su composición farmacéutica. Una de estas propiedades físicas es, por ejemplo, la capacidad de fluidez del sólido, antes y después de la molturación. La capacidad de fluidez afecta a la facilidad con la cual se manipula el material durante el procesamiento en una composición farmacéutica. Cuando las partículas del compuesto en polvo no fluyen entre sí con facilidad, un especialista en formulación debe tener este hecho en cuenta a la hora de desarrollar una formulación en comprimido o cápsula, que puede requerir el uso de deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal, talco, almidón o fosfato cálcico tribásico. Otra importante propiedad del estado sólido de un compuesto farmacéutico es su velocidad de disolución en fluido acuoso. La velocidad de disolución de un ingrediente activo en el fluido gastrointestinal de un paciente puede tener consecuencias terapéuticas, ya que afecta a la velocidad a la cual un ingrediente activo administrado por vía oral puede alcanzar la corriente sanguínea del paciente.

Estas propiedades físicas prácticas están influidas por las propiedades de la forma en estado sólido concreta del compuesto, por ejemplo por la combinación y orientación de las moléculas en la única celda del compuesto cristalino. Una forma cristalina a menudo tiene diferentes características de comportamiento térmico de una forma amoría, no cristalina u otra forma polimórfica. El comportamiento térmico se mide en el laboratorio mediante técnicas tales como el punto de fusión capilar, análisis termogravimétricos (TGA) y calorimetría de barrido diferencial (DSC) y se puede usar para, por ejemplo, distinguir algunas formas polimórficas de otras. Generalmente, una forma en estado sólido concreta posee distintas propiedades cristalográficas y espectroscópicas detectables mediante, entre otras técnicas, difracción de rayos X en polvo (XRPD) , cristalografía de rayos X de un solo cristal, RMN en estado sólido y espectrometría de infrarrojos.

Sumario de la invención La invención se refiere a formas en estado sólido de ilaprazol racémico, 2[[ (4-metoxi-3-metil-2-piridinil) -metil]sulfinil]5- (1H-pirrol-1-il) 1H bencimidazol. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir la secreción de ácido gástrico que comprende una forma cristalina de ilaprazol racémico de acuerdo con la invención en una cantidad eficaz para inhibir la secreción de ácido gástrico y un transportador farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a procedimientos de tratamiento de varios trastornos gastrointestinales (GI) relacionados con ácido como los mencionados anteriormente.

Breve descripción de las figuras La Fig. 1 es una comparación de los patrones de XRPD de las formas cristalinas del ilaprazol racémico.

La Fig. 2 es una comparación de los espectros de RMN de 13C CP/MAS del estado sólido de las formas cristalinas A, B, E y F del ilaprazol racémico. La Fig. 3 es una comparación de los espectros de IR de las formas cristalinas del ilaprazol racémico. La Fig. 4 es una comparación de los espectros de Raman de las formas cristalinas A, B e I del ilaprazol racémico. La Fig. 5 es el patrón de XRPD del ilaprazol racémico, forma A. La Fig. 6 es el termograma de TGA del ilaprazol racémico, forma A. La Fig. 7 es el termograma DSC del ilaprazol racémico, forma A. La Fig. 8 es el espectro de RMN de protones del ilaprazol racémico, forma A. La Fig. 9 es el espectro de RMNss de 13C CP/MAS del ilaprazol racémico, forma A. La Fig. 10 es el espectro de IR del ilaprazol racémico, forma A. La Fig. 11 es el espectro RAMAN del ilaprazol racémico, forma A. La Fig. 12 es la isoterma DVS del ilaprazol racémico, forma A. La Fig. 13 es el dibujo ORTEP del ilaprazol racémico, forma A. Los átomos se representan mediante el 50 % de

probabilidad de elipsoides térmicas anisotrópicas. La Fig. 14 es el diagrama de empaquetamiento del ilaprazol racémico, forma A, visto desde el eje a cristalográfico. La Fig. 15 es el diagrama de empaquetamiento del ilaprazol racémico, forma A, visto desde el eje b cristalográfico.... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina de ilaprazol racémico caracterizado por un espectro de RMN de 13C CP/MAS en estado sólido que tiene picos en 139, 1, 127, 4, 124, 1 y 12, 6.

2. La forma cristalina de ilaprazol racémico de la reivindicación 1, que además se caracteriza por un termograma de calorimetría de barrido diferencial que tiene una temperatura de inicio de aproximadamente 167 ºC.

3. La forma cristalina de ilaprazol racémico de la reivindicación 1, que además se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 8, 0 ° 20 ± 4, 2 ° 2θ, 13, 2 ° 2θ ± 0, 2 ° 2θ y 24, 1 ° 2θ ± 0, 2 ° 2θ.

4. Una forma cristalina de ilaprazol racémico caracterizado por un espectro de RMN de 13C CP/MAS en estado sólido que tiene picos en 156, 1, 143, 2, 110, 6 y 10, 5.

5. La forma cristalina de ilaprazol racémico de la reivindicación 4, que además se caracteriza por un termograma de calorimetría de barrido diferencial que tiene una temperatura de inicio de aproximadamente 170 ºC.

6. La forma cristalina de ilaprazol racémico de la reivindicación 4, que además se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 9, 4 ° 2θ ± 0, 2 ° 20, 17, 5 ° 2θ ± 0, 2 ° 2θ, 18, 8 -2θ ± 0, 2 ° 20; y 32, 8 ° 2θ ± 0, 2 ° 2θ.

7. Una forma cristalina de ilaprazol racémico caracterizado por un espectro de RMN de 13C CP/MAS en estado sólido que tiene picos en 152, 2, 135, 7, 116, 2 y 11, 5.

8. La forma cristalina de ilaprazol racémico de la reivindicación 7, que además se caracteriza por un termograma de calorimetría de barrido diferencial que tiene una temperatura de inicio de aproximadamente 159 ºC.

9. La forma cristalina de ilaprazol racémico de la reivindicación 7, que además se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos a 6, 8 ° 2θ ± 0, 2 ° 2θ, 9, 1 ° 2θ = 0, 2 ° 2θ, 22, 0 °2θ ± 0, 2 ° 20, y 25, 5 ° 2θ ± 0, 2 ° 2θ.

10, Una composición farmacéutica para usar en la inhibición de la secreción de ácido gástrico, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma cristalina de ilaprazol racémico de la reivindicación 1, 4 o 7, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición farmacéutica de la reivindicación 10 cuando depende de la reivindicación 1, 4 o 7, que contiene de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg de ilaprazol.

12. Una composición farmacéutica de la reivindicación 11, en la que la composición farmacéutica es una composición farmacéutica de liberación retardada.

13. Una forma cristalina de ilaprazol racémico de la reivindicación 1, 4 o 7 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio gastro intestinal.

14. Uso de una forma cristalina de ilaprazol racémico de la reivindicación 1, 4 o 7 para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio gastro intestinal, en el que el medicamento permite que la cantidad de ilaprazol administrado varíe desde aproximadamente 0, 001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del sujeto al día.