Formas de dosificación líquidas de fármacos ácidos lábiles.

Una formulación farmacéutica líquida que comprende:

(a) microgránulos que comprenden un inhibidor de la bomba de protones recubierto entéricamente,

y

(b) un vehículo líquido con un pH menor de 6,0.

Formas de dosificación líquidas de fármacos ácidos lábiles

Ámbito técnico La presente invención se refiere formas de dosificación líquidas, y en particular, se refiere a formas de dosificación líquidas de fármacos ácidos lábiles.

Antecedentes de la invención Muchos compuestos farmacéuticos son susceptibles de degradarse en entornos ácidos. Por ejemplo, antibióticos tales como eritromicina; inhibidores de la bomba de protones (o "PPIs") tales como Lansoprazol® u Omeprazol®; y pencreatina; son compuestos que se degradan en entornos ácidos y que por lo tanto se denominan "ácidos lábiles".

La administración oral de compuestos farmacéuticos ácidos inhábiles supone un reto porque el pH gástrico es muy ácido (típicamente de entre aproximadamente pH 1, 5 y 1, 9) . En dichas condiciones, los fármacos ácidos lábiles típicamente se degradan y no están fácilmente disponibles para su captación si no están protegidos.

Debido a la sensibilidad al pH de los fármacos ácidos lábiles, típicamente se administran en una forma que protege al fármaco del entorno gástrico ácido. Los recubrimientos entéricos son probablemente el procedimiento más ampliamente usado para proteger los fármacos ácidos lábiles de la degradación gástrica. Los procedimientos de recubrimiento entérico forman típicamente una barrera alrededor de las partículas de fármaco, con un recubrimiento que no se disuelve tras su introducción en el bajo pH del entorno gástrico. Dichos recubrimientos entéricos se disuelven típicamente a un pH mayor de 6, tal como el encontrado en el intestino delgado superior, donde los fármacos ácidos lábiles son liberados en un entorno en el que no son significativamente degradados, y por lo tanto, pueden ser absorbidos. Desafortunadamente, las composiciones con recubrimientos entéricos son difíciles de formular como líquidos, creando así una dificultad en su administración a pacientes pediátricos, a pacientes con dificultades en la deglución o a pacientes que no pueden ingerir nada, tal como cuando críticamente los pacientes enfermos son intubados con una sonda nasogástrica o una sonda gástrica (diversamente y en conjunto denominadas "sonda NG") para su alimentación.

A pesar de lo anterior, se han realizado intentos para formular formas de dosificación líquidas de fármacos ácidos lábiles. Por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 5.840.737 recomienda disolver el contenido de las cápsulas disponibles comercialmente que contienen pellas con cubiertas entéricas de un PPI en una disolución de tampón de 35 bicarbonato sódico. En la práctica, el procedimiento anterior requiere que un médico abra una cápsula y libere el PPI recubierto entéricamente en el tampón. Después de que el contenido de la cápsula y el tampón se hayan combinado, la mezcla se hace girar o se mezcla durante aproximadamente 20 a 30 minutos de forma que la cubierta entérica se disuelva en el pH relativamente alto del tampón. Una vez que se ha disuelto la cubierta entérica, el PPI es relativamente estable en el tampón y es susceptible de ser administrado a un paciente. Sin embargo, el volumen de tampón usado en esta práctica es relativamente grande y puede producir gases en el estómago, y por lo tanto, eructos, lo que es perjudicial para los individuos que padecen una enfermedad de reflujo gastroesofágico (RGE) , uno de los estados patológicos que pretenden aliviar los PPI. Además, el tampón empleado es típicamente un componente por separado que se añade al coste de proporcionar dicha formulación. Además, cuando se administra por vía oral, el sabor de dicha disolución es desagradable. También debe tenerse mucho cuidado de disolver 45 completamente la capa de recubrimiento entérico del PPI recubierto entéricamente, dado que los componentes no disueltos de una capa de recubrimiento entérico tienden a formar glóbulos adherentes que pueden adherirse entre sí

o adherirse a las paredes de una sonda NG, por ejemplo.

Hay por lo tanto una necesidad de una forma de dosificación líquida para fármacos ácidos lábiles que mantenga la eficacia del componente activo, se administre fácilmente a los pacientes en un volumen de líquido bajo y tenga un buen sabor.

Resumen de la invención 55 Según la presente invención, se proporcionan formulaciones líquidas de fármacos ácidos lábiles que mantienen la eficacia del fármaco ácido lábil, son fáciles de usar y pueden ser administradas en volúmenes relativamente pequeños. Las formulaciones comprenden generalmente microgránulos que comprenden un fármaco ácido lábil recubierto con un recubrimiento entérico y un vehículo líquido con un pH inferior a 6, 0. Los componentes de la formulación pueden proporcionarse por separado en forma de kits. Las formulaciones y los kits pueden usarse para tratar pacientes que padecen de alteraciones en las que están indicados fármacos ácidos lábiles.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona una formulación líquida de un fármaco ácido lábil que generalmente es simple y

barata de formular. La formulación puede proporcionarse en volúmenes relativamente pequeños que son ingeridos fácilmente o administrados a través de una sonda NG con poca, si la hubiera, necesidad de aclarar o de enjuagar para proporcionar al paciente una dosis completa de un fármaco ácido lábil. Como resultado, a los pacientes no se les administran líquidos innecesarios que, como se mencionó anteriormente, pueden estar contraindicados en algunos pacientes. Además, las composiciones proporcionadas en este documento se formulan relativamente rápidamente.

Generalmente, la formulación comprende microgránulos de un fármaco ácido lábil recubierto entéricamente y un vehículo líquido con un pH que no disolverá el recubrimiento entérico, típicamente un pH inferior a 6, 0. Los microgránulos comprenderán típicamente un fármaco ácido lábil protegido por un recubrimiento entérico. Cualquier fármaco ácido lábil es adecuado para su uso en la presente invención, e incluyen, pero no se limitan a, algunos antibióticos tales como eritromicina; inhibidores de la bomba de protones (o "PPIs") tales como, por ejemplo Lansoprazol®, omeprazol®, y pantoprazol; y pencreatina. Dichos fármacos pueden formularse con otros principios activos o inactivos antes de ser recubiertos entéricamente. Por ejemplo, pueden usarse estabilizantes tales como sales metálicas del grupo I o del grupo Il tales como, por ejemplo, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato de calcio o bicarbonato sódico en dichas formulaciones para mantener la integridad del fármaco activo;

agentes de relleno tales como talco; así como azúcares y otros excipientes tales como sacarosa, manitol y celulosa microcristalina, también pueden ser parte de dichas formulaciones.

Los microgránulos también comprenderán una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco ácido lábil. Una "cantidad terapéuticamente eficaz", según se usa en este documento, significa una cantidad suficiente de, por 20 ejemplo, la composición, el compuesto o la formulación, necesaria para tratar la alteración deseada con una proporción razonable de riesgo/beneficio aplicable a cualquier tratamiento médico. Como con otros productos farmacéuticos, se entenderá que el uso diario total de una composición farmacéutica de la invención será decidido por el médico que atiende al paciente dentro del alcance del juicio médico razonable. El nivel de dosis específico terapéuticamente eficaz para cualquier paciente en particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen 25 la alteración que se va a tratar y la gravedad del alteración; de la actividad del compuesto específico empleado; de la composición específica empleada; de la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; del tiempo de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto empleado específicamente; de la duración del tratamiento; de los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y de otros factores conocidos por los expertos habituales en el arte médico. Por ejemplo, está al alcance del experto en la técnica comenzar con dosis del compuesto a unos niveles menores de los necesarios para conseguir el efecto terapéutico deseado, y aumentar gradualmente la dosis hasta que se consigue el efecto deseado.

Las formulaciones de la invención se administran y se dosifican según la práctica médica razonable, teniendo en cuenta el estado clínico del paciente individual, el lugar y el procedimiento de administración, la posología y otros factores conocidos por los médicos clínicos.

Las cantidades terapéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica líquida que comprende: 5 (a) microgránulos que comprenden un inhibidor de la bomba de protones recubierto entéricamente, y

(b) un vehículo líquido con un pH menor de 6, 0.

2. La composición de la reivindicación 1 en la que los microgránulos están entre 100 µm y 900 µm.

3. La composición de la reivindicación 1 en la que el inhibidor de la bomba de protones es Lansoprazol.

4. La composición de la reivindicación 1 en la que el líquido tiene un volumen menor de 50 ml.

5. Una formulación líquida para su uso para el tratamiento de un paciente con una alteración gastrointestinal que

comprende microgránulos de un inhibidor de la bomba de protones recubierto entéricamente y un vehículo líquido con un pH menor de 6, 0.

6. Un kit para una formulación líquida según la reivindicación 1 que comprende:

a) un primer recipiente que comprende microgránulos que comprenden un inhibidor de la bomba de protones recubierto entéricamente; y b) un segundo recipiente que comprende un vehículo líquido;

en el que el primer o el segundo recipiente comprenden adicionalmente un excipiente ácido. 25

7. El kit de la reivindicación 6 en el que inhibidor de la bomba de protones es Lansoprazol.

8. El kit de la reivindicación 6 en el que los microgránulos están entre 100 µm y 900 µm.

9. El kit de la reivindicación 6 en el que el volumen del vehículo líquido en el segundo recipiente es menor de 50 ml.