Forma medicamentosa con una capa separadora de tres estratos.

Forma medicamentosa, que contiene un núcleo con un contenido de una sustancia activa y que está envuelto conuna capa de revestimiento a base de un copolímero de (m)etacrilato resistente al jugo gástriico y soluble en el jugointestinal,

encontrándose entre el núcleo y la capa de revestimiento una capa separadora, que contiene un polímerosoluble en agua, que forma películas, caracterizada por que la capa separadora se realiza en forma de tres estratos,estando presente un estrato interno con una sustancia repelente del agua y encerrando dos estratos del polímerosoluble en agua, que forma películas, a este estrato con la sustancia repelente del agua.

Forma medicamentosa con una capa separadora de tres estratos Sector del invento El invento se refiere a una forma medicamentosa con una capa separadora de tres estratos.

Estado de la técnica

El documento de solicitud de patente europea EP 0 088 951 A2 describe un procedimiento para el revestimiento de unas formas medicamentosas mediante un agente de revestimiento dispersado en agua. Para el redispersamiento de unos copolímeros de (met) acrilatos que contienen grupos carboxilo a partir de unos polvos para dar unas dispersiones, se recomienda la neutralización parcial de los grupos carboxilo. La formación de sales de los grupos de carácter ácido se produce por medio de una reacción con una base. Como bases entran en cuestión ciertos álcalis tales como p.ej. una lejía de sosa, una lejía de potasa, carbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, fosfato de trisodio, citrato de trisodio o amoníaco, o unas aminas fisiológicamente compatibles, tales como trietanolamina o tris- (hidroximetil) -aminometano. En lo que respecta al redispersamiento es favorable un grado de neutralización de 0, 1 a 10 % en peso de los grupos carboxilo que están contenidos en el copolímero.

El documento de solicitud de patente internacional WO 2004/096185 describe una forma medicamentosa y un procedimiento para su producción. La forma medicamentosa es revestida con un copolímero de (met) acrilato aniónico, que en caso necesario puede ser neutralizado parcialmente. Con el fin de preparar una solución del copolímero aniónico, por regla general es necesaria una neutralización parcial o completa de los grupos de ácidos. El copolímero aniónico se puede introducir con agitación poco a poco en agua hasta llegar a una concentración final de 1 a 40 % en peso y en este caso se puede neutralizar parcial o totalmente mediante la adición de una sustancia de carácter básico tal como p.ej. NaOH, KOH, hidróxido de amonio o unas bases orgánicas tales como p.ej. trietanolamina. También es posible emplear un polvo del copolímero, al que ya se le había añadido una base, p.ej. NaOH, al realizar su preparación, con la finalidad de producir una neutralización (parcial) , de tal manera que el polvo sea un polímero ya (parcialmente) neutralizado. El valor del pH de la solución se sitúa por regla general por encima de 4, p.ej. en el intervalo de 4 hasta aproximadamente 7.

El documento WO 2005/007139 describe unas formas medicamentosas de partículas múltiples, que contienen unas sustancias activas a base de péptidos o proteínas, formuladas de un modo mucoadhesivo. La solicitud menciona el hecho de que entre una capa de un copolímero, que contiene la sustancia activa y es soluble en los intestinos, se puede haber aplicado una capa separadora, que sirve para la separación de la sustancia activa y del material de revestimiento con la finalidad de la evitación de unas interacciones. Esta capa se puede componer de unos agentes formadores de películas inertes (p.ej. una HPMC, una HPC o unos copolímeros a base de ácido (met) acrílico) o p.ej. de talco o de otras sustancias farmacéuticas adecuadas. Asimismo, se pueden utilizar unas combinaciones a base de agentes formadores de películas y de talco o unas sustancias similares. También es posible aplicar una capa separadora constituida a base de unas dispersiones neutralizadas de manera parcial o respectivamente total de unos copolímeros de (met) acrilatos. La capa separadora se puede componer también a base del mismo o de otro polímero mucoadhesivo, tal como en la capa de matriz situada debajo de ella. De esta manera se pueden contrarrestar unas eventuales interacciones o incompatibilidades de la sustancia activa o del polímero mucoadhesivo con la capa formadora de películas constituida a base del copolímero de (met) acrilato El documento WO 2005/027890 describe unas formas de presentación con un núcleo (a) , un revestimiento soluble en el jugo intestinal y, entre medias, una capa separadora de dos estratos constituida a base de un estrato interno formador de películas y de un estrato externo insoluble en agua.

Misión y solución Mientras que hasta ahora, en el caso de una forma medicamentosa revestida de una manera soluble en el jugo intestinal, se intentaba con bastante éxito conseguir una alta reproducibilidad de la entrega de la sustancia activa, mediante el recurso de que se desarrollaron unos revestimientos que se disuelven lo más rápidamente que sea posible al alcanzarse unos valores específicos del pH, el presente invento parte de un concepto alternativo.

Los autores del invento han comprobado que en el caso de unas formas medicamentosas, que están provistas de unos revestimientos solubles en el jugo intestinal a base de unos copolímeros de (met) acrilatos, tienen lugar unas interacciones permanentes entre la sustancia activa, que ya está saliendo, y unas sustancias asociadas con la sustancia activa, eventualmente presentes, y la capa polimérica que todavía está implicada en la disolución. Esta interacción contrarresta fundamentalmente la reproducibilidad de la liberación de la sustancia activa. Con ayuda de unas imágenes, obtenidas en un microscopio electrónico de barrido, de unos gránulos revestidos, que se sacan desde un jugo intestinal artificial en un momento en el que ya se ha iniciado la entrega de la sustancia

activa, se puede observar que, en la mayoría de los casos, la capa polimérica circundante no se ha desprendido todavía o se ha desprendido sólo parcialmente con respecto del núcleo de la forma medicamentosa. Este efecto influye sobre la entrega de la sustancia activa, puesto que una parte de la sustancia activa se escapa localmente en mayor o menor grado sin obstáculos, mientras que otras partes tienen que penetrar primeramente a través de los restos de la envoltura circundante. Puesto que en este caso los parámetros se modifican permanentemente de un modo prácticamente incontrolado, esto se opone a una entrega óptimamente controlada de la sustancia activa con una alta reproducibilidad. Por lo tanto, de acuerdo con el concepto del presente invento, se debe de poner a disposición una forma medicamentosa revestida de un modo soluble en el jugo intestinal, en la que la envoltura polimérica circundante se disuelva o respectivamente desprenda primeramente por lo menos de una manera aproximadamente completa, antes de que la entrega de la sustancia activa comience de la manera más inmediata que sea posible después de esto.

El problema planteado por esta misión se resuelve mediante una forma medicamentosa, que contiene un núcleo con un contenido de una sustancia activa, que está envuelto con una capa de revestimiento a base de un copolímero de (met) acrilato resistente al jugo gástrico y soluble en el jugo intestinal, encontrándose entre el núcleo y la capa de revestimiento una capa separadora, que contiene un polímero soluble en agua formador de películas, caracterizada por que la capa separadora se realiza en forma de tres estratos, estando presente un estrato interno con una sustancia repelente del agua y encerrando dos estratos del polímero soluble en agua, que forma películas, a este estrato con la sustancia repelente del agua.

Realización del invento Núcleo con un contenido de una sustancia activa La forma medicamentosa tiene un núcleo con un contenido de una sustancia activa. El núcleo contiene por regla general de 5 a 100, de manera preferida de 10 a 50 % en peso de una sustancia activa, así como hasta 95, de manera preferida de 50 a 90 % en peso de otras sustancias auxiliares farmacéuticas.

Unos núcleos con un contenido de una sustancia activa se pueden obtener mediante unos usuales procedimientos de producción tales como los de compresión directa, compresión de granulados secos, húmedos o sinterizados, extrusión y subsiguiente redondeo, granulación en húmedo o en seco, o granulación directa (p.ej. sobre unos platos) , o mediante aglutinación de polvos (en inglés "powder layering" = extensión de polvos en capas) sobre unas esferas exentas de sustancias activas (en francés “nonpareilles”) o sobre unas partículas que contienen una sustancia activa, p.ej. unos cristales de una sustancia activa.

Como otras sustancias auxiliares farmacéuticas, los núcleos pueden contener, junto a la sustancia activa, p.ej.: unos agentes aglutinantes, tales como una celulosa y sus derivados, una poli (vinil-pirrolidona) (PVP) , unos agentes retenedores de la humedad, unos agentes favorecedores de la desintegración, unos agentes de deslizamiento, unos agentes disgregantes, unos (met) acrilatos, un almidón y sus derivados, o unos azúcares, unos agentes solubilizadores y otras usuales sustancias auxiliares farmacéuticas.

Capa separadora de tres estratos Entre el núcleo y la capa... [Seguir leyendo]

1. Forma medicamentosa, que contiene un núcleo con un contenido de una sustancia activa y que está envuelto con una capa de revestimiento a base de un copolímero de (m) etacrilato resistente al jugo gástriico y soluble en el jugo intestinal, encontrándose entre el núcleo y la capa de revestimiento una capa separadora, que contiene un polímero soluble en agua, que forma películas, caracterizada por que la capa separadora se realiza en forma de tres estratos, estando presente un estrato interno con una sustancia repelente del agua y encerrando dos estratos del polímero soluble en agua, que forma películas, a este estrato con la sustancia repelente del agua.

2. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que el polímero soluble en agua, que forma películas, comprende unos derivados no iónicos de celulosas, tales como una hidroxipropil-celulosa, una hidroxipropil-metil-celulosa, así como una carboximetil-celulosa de sodio, unos polisacáridos, tales como un almidón, una amilosa, un alginato, una pectina, un xantano así como unas gelatinas, unos poli (etilenglicoles) y/o una poli (vinilpirrolidona) .

3. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada por que la sustancia repelente del agua es un alcohol graso de C8 a C24, un éster de alcoholes grasos de C8 a C24 con ácidos orgánicos, un ácido graso de C8 a C24, tal como p.ej. ácido esteárico o ácido cáprico, un éster de ácidos grasos de C8 a C24 con unos alcoholes

o polialcoholes, tales como p.ej. monoestearato de glicerol o diestearato de glicerol.

4. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizada por que el revestimiento polimérico resistente al jugo gástrico y soluble en el jugo intestinal, es un copolímero de (met) acrilato aniónico, que se compone de unas unidades polimerizadas por radicales a base de 25 a 95 % en peso de ésteres alquílicos de C1-C4 del ácido acrílico o metacrílico y de 5 a 75 % en peso de unos monómeros de (met) acrilato con un grupo aniónico.

5. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizada por que el copolímero de (met) acrilato aniónico del revestimiento es neutralizado en suma en su totalidad o en porciones por medio de una base.

6. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada por que como base está contenida una base catiónica orgánica, con un peso molecular situado por encima de 150, o lisina.

7. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada por que como base se contienen histidina, arginina, una poli (histidina) , una poli (arginina) , una poli (lisina) , un fosfolípido, tal como fosfatidilcolina, un ribonucleósido o un desoxirribonucleósido, una base compuesta por unas sustancias auxiliares catiónicas tensioactivas, o unos agentes emulsionantes.

8. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, caracterizada por que el revestimiento polimérico contiene lisina y/o arginina en combinación con 5 hasta 25 % en peso de un agente plastificante referido al polímero.

9. Forma medicamentosa de acuerdo con las reivindicaciones 6 hasta 8, caracterizada por que el revestimiento polimérico contiene lisina y/o arginina en una concentración de 10 a 30 % en peso, referida al polímero.

10. Forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizada por que el núcleo contiene una sustancia activa y una sustancia asociada con la sustancia activa, que favorece la administración de la sustancia activa.

11. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada por que la sustancia activa es un péptido, una proteína, un ácido nucleico o un polisacárido o un derivado de las mencionadas clases de sustancias.

12. Forma medicamentosa de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, caracterizada por que la sustancia asociada con la sustancia activa, que favorece la administración de la sustancia activa, es un agente favorecedor de la penetración y/o o un polímero mucoadhesivo y/o una sustancia, que inhibe la degradación enzimática de la sustancia activa por medio de unas enzimas que se presentan en el tracto digestivo, o un agente inhibidor de la bomba de eflujo (un inhibidor de Pgp) .

13. Procedimiento para la producción de una forma medicamentosa de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 12 de un modo en sí conocido mediante unos procedimientos usuales farmacéuticamente, tales como los de compresión directa, compresión de granulados secos, húmedos o sinterizados, extrusión y subsiguiente redondeo, granulación en húmedo o en seco o granulación directa o mediante aglutinación de polvos (extensión de polvos en capas, en inglés "Powder layering") , mediante aplicación por atomización de unas suspensiones o soluciones sobre unas esferas exentas de sustancias activas o respectivamente unos núcleos neutros (en francés “nonpareilles”) o sobre unas partículas que contienen una sustancia activa, y mediante

aplicación del revestimiento polimérico por medio del procedimiento de atomización o mediante una granulación en capa turbulenta.

14. Utilización de una forma medicamentosa con una capa separadora de tres estratos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 hasta 12 para la formulación de unas formas medicamentosas para sustancias activas a base de proteínas, péptidos, ácidos nucleicos o polisacáridos o de derivados de éstas/os.