Fabricación de composiciones farmacéuticas con liberación rápida de fármacos insolubles en agua y composiciones farmacéuticas obtenidas mediante el procedimiento de la invención.

Un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación de uso oral que comprende una sustanciafarmacológica activa que tiene una disolución rápida en el fluido gástrico;

comprendiendo dicho procedimiento lasetapas de:

a) proporcionar la sustancia farmacológica activa,

b) proporcionar una o más sustancias alcalinas;

c) mezclar dicha sustancia farmacológica activa y dicha(s) sustancia(s) alcalina(s) por medio de co-molienda sinañadir un líquido, y opcionalmente

d) mezclar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y opcionalmente

e) comprimir dicha mezcla de c) o d) dando un comprimido;

en el que la sustancia farmacológica activa tiene una solubilidad a temperatura ambiente inferior al 0,1 % p/v enácido clorhídrico 0,1 N o tiene un valor de pKa inferior a 5,5; y en el que la relación molar entre la sustanciafarmacológica activa y dicha(s) sustancia(s) alcalina(s) varía entre 1:100 y 1:1.

Fabricación de composiciones farmacéuticas con liberación rápida de fármacos insolubles en agua y composiciones farmacéuticas obtenidas mediante el procedimiento de la invención

Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de la ciencia de las formulaciones farmacéuticas, en particular con respecto a procedimientos para mejorar la solubilidad y la disolución de fármacos insolubles en agua. La presente invención se enfoca especialmente en composiciones que comprenden una sustancia farmacológica que pertenece a la clase de sustancias farmacológicas designadas normalmente NSAID (fármaco antiinflamatorio no esteroideo) . En particular, los NSAID con baja solubilidad en agua y fluido gástrico y con problemas de estabilidad son de interés. Un ejemplo de dicho NSAID es lornoxicam. Sin embargo, otras sustancias farmacológicas que tienen baja solubilidad en un medio ácido y/o un valor de pKa inferior a 5, 5, también pueden ser adecuadas para formularlas en una composición de acuerdo con la invención. La presente invención proporciona formas de dosificación de uso oral con una estabilidad significativamente mejorada.

Antecedentes

En general, se requiere una absorción rápida de fármacos en la sangre circulante en la gestión del alivio del dolor. Por lo tanto, para las formas de dosificación de uso oral es de suma importancia que el fármaco esté ya disuelto, completa o parcialmente, cuando esté presente en el fluido gástrico. De esta manera, en el caso en el que el fármaco no es absorbido desde la mucosa gástrica, puede estar listo para ser absorbido ya cuando penetra en el tubo intestinal superior, como en el duodeno. El propio duodeno tiene una cantidad limitada de líquido, lo que tiene como consecuencia una disolución lenta del fármaco en el duodeno, aunque el ácido débil puede ser más soluble en el fluido intestinal.

Se ha informado de diversos enfoques para la fabricación y la formulación de formas de dosificación de uso oral de fármacos que son sustancialmente insolubles en agua y son ácidos débiles para lograr una disolución rápida in vitro en el fluido gástrico.

Algunas referencias han adoptado el enfoque de mejorar la solubilidad de un NSAID formando un complejo de inclusión con ciclodextrina. El documento WO 9641646 se refiere a una formulación de uso parenteral de lornoxicam formulado como un complejo de inclusión con ciclodextrina. El medicamento está ya sea presente como un polvo para la reconstitución o como una solución. Todos los ejemplos implican una etapa de solvatación y la referencia no hace mención a la preparación de la formulación sin el uso de agua.

Del mismo modo, el documento WO 9532737 se refiere a un complejo de inclusión de un NSAID, tal como lornoxicam y una ciclodextrina. El procedimiento de fabricación incluye una etapa de humedecimiento de manera que la referencia implica necesariamente el uso de agua en el procedimiento de formulación.

El documento WO9909988 divulga composiciones farmacéuticas de meloxicam preparadas mediante la modificación del estado sólido del fármaco, habiéndose establecido que estas composiciones tienen un comportamiento de disolución mejorado en un amplio intervalo de pH. El ejemplo IV/12 divulga una co-molienda en seco en la que la relación entre el fármaco y la sustancia alcalina es de 20:1. Parece que la adición de ciclodextrina tiene como consecuencia una mejora de la solubilidad y la biodisponibilidad. El documento WO9909988 no proporciona ninguna información de que la relación molar entre el NSAID y la sustancia alcalina sea importante para lograr una disolución mejorada de formulaciones de uso oral de NSAID estables.

Otras referencias han adoptado otros enfoques para mejorar la solubilidad de un NSAID. Por ejemplo, se ha informado regularmente que dichos fármacos insolubles en agua deben formularse junto con una sustancia alcalina. Se ha informado además que el procedimiento de fabricación debería incluir poner en contacto el polvo que contiene el fármaco y que contiene una sustancia alcalina con un medio acuoso para formar una composición en partículas.

El documento EP 1109534 B1 divulga una formulación que comprende una sustancia terapéutica y/o 45 profilácticamente activa, que tiene una solubilidad como máximo de aproximadamente el 0, 1 % p/v en ácido clorhídrico 0, 1 N a temperatura ambiente, la composición se basa en un polvo que comprende la sustancia activa y una sustancia alcalina y que se pone en contacto con un medio acuoso para formar una composición en partículas. Estas composiciones tienen una velocidad de disolución en ácido clorhídrico 0, 1 N tal que al menos el 50 % del fármaco está presente en forma disuelta dentro de los primeros 20 minutos de la prueba de disolución. De manera 50 importante, se establece que la alta velocidad de disolución descrita en esta patente no se logra si la sustancia activa y la sustancia alcalina se procesan en condiciones en las que no tiene lugar un contacto acuoso entre los dos componentes (es decir, en condiciones anhidras) .

El documento WO 9912524 se refiere a una formulación en unidades múltiples de liberación modificada en la que la sustancia activa es un NSAID. La formulación se caracteriza por tener dos fracciones de unidades múltiples en las 55 que una fracción es de liberación rápida y la otra es de liberación lenta. La fracción de liberación rápida corresponde a la formulación de liberación rápida de la referencia EP 1109534 (WO 15195) citada anteriormente.

Los documentos JP 3240729 y EP 792147 también se refieren a formulaciones en las que el compuesto activo se granula junto con una sustancia alcalina usando una solución acuosa.

Sin embargo, hasta ahora se entiende que el uso de soluciones acuosas durante el procedimiento de fabricación impone problemas separados para fármacos que son inestables en presencia de agua y una sustancia alcalina. Por otra parte, la técnica anterior enseña claramente que la granulación en húmedo es necesaria para proporcionar una disolución rápida in vitro. Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar formulaciones, que posean aún una disolución rápida en ácido clorhídrico y que al mismo tiempo exhiban una buena estabilidad.

Breve descripción de la invención Ahora se proporciona una composición farmacéutica, pretendida para administración oral y fabricada por medio de un procedimiento que usa una mínima cantidad de líquido, preferentemente sin usar nada de líquido, y usando un mezclado intensivo en forma de co-molienda para proporcionar un contacto físico estrecho entre la sustancia farmacológica activa y un coadyuvante de disolución (sustancia alcalina) .

A pesar de que la forma de dosificación de uso oral se fabricó sin usar ningún líquido, los lotes resultantes tenían un contenido de agua al mismo nivel que los lotes producidos por medio de la granulación en húmedo.

Sorprendentemente, los lotes producidos de acuerdo con la invención tuvieron una estabilidad significativamente mejorada independientemente del contenido de agua.

De manera remarcable, los lotes resultantes del procedimiento de co-molienda procesaron aún una disolución rápida in vitro: la sustancia farmacológica activa tiene una alta velocidad de disolución in vitro en condiciones que simulan el fluido gástrico, de manera que al menos el 50 % de la sustancia farmacológica activa se disuelve dentro de los primeros 20 minutos de la prueba de disolución in vitro.

En consecuencia, en un primer aspecto, la invención se refiere a un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación de uso oral que comprende una sustancia farmacológica activa que tiene una disolución rápida en fluido gástrico; comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

a) proporcionar una sustancia farmacológica activa,

b) proporcionar una o más sustancias alcalinas; y

c) mezclar dicha sustancia farmacológica activa y dicha sustancia alcalina y opcionalmente uno o más excipientes mediante co-molienda sin añadir ningún líquido, y opcionalmente d) mezclar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente e) comprimir dicha mezcla de c) o d) en un comprimido.

en el que la sustancia farmacológica activa tiene una solubilidad a temperatura ambiente inferior al 0, 1 % p/v en ácido clorhídrico 0, 1 N o tiene un valor de pKa inferior a 5, 5; y en el que la relación molar entre dicha sustancia farmacológica activa y dicha (s) sustancia (s) alcalina (s) varía entre 1:100 y 1:1.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que puede obtenerse mediante el procedimiento de la invención.

En otro... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de fabricación de una forma de dosificación de uso oral que comprende una sustancia farmacológica activa que tiene una disolución rápida en el fluido gástrico; comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

a) proporcionar la sustancia farmacológica activa,

b) proporcionar una o más sustancias alcalinas;

c) mezclar dicha sustancia farmacológica activa y dicha (s) sustancia (s) alcalina (s) por medio de co-molienda sin añadir un líquido, y opcionalmente d) mezclar uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; y opcionalmente e) comprimir dicha mezcla de c) o d) dando un comprimido;

en el que la sustancia farmacológica activa tiene una solubilidad a temperatura ambiente inferior al 0, 1 % p/v en ácido clorhídrico 0, 1 N o tiene un valor de pKa inferior a 5, 5; y en el que la relación molar entre la sustancia farmacológica activa y dicha (s) sustancia (s) alcalina (s) varía entre 1:100 y 1:1.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa de co-molienda (c) se aplica solo a 15 la sustancia farmacológica activa y la (s) sustancia (s) alcalina (s) .

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que dicho procedimiento se realiza en condiciones secas excluyéndose el uso de líquido.

4. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la relación molar de la sustancia farmacológica activa y la (s) sustancia (s) alcalina (s) se encuentra entre 1:100 y 1:10.

5. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la relación molar de la sustancia farmacológica activa y la (s) sustancia (s) alcalina (s) se encuentra en el intervalo de 1:10 a 1:40, y en el que dicha sustancia farmacológica activa es lornoxicam.

6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la (s) sustancia (s)

alcalina (s) es (son) soluble (s) en agua, caracterizado porque 1 parte de la sustancia alcalina puede disolverse en un 25 máximo de 100 partes de agua.

7. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la (s) sustancia (s) alcalina (s) es (son) una sal de un ácido orgánico, una sal de un ácido inorgánico, una amina orgánica o un aminoácido o un derivado del mismo.

8. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la (s) sustancia (s) 30 alcalina (s) es (son) un aminoácido o un derivado del mismo.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el aminoácido o un derivado del mismo es lisina, arginina o histidina.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el ácido orgánico y el ácido inorgánico tienen un valor de pKa en el intervalo de 4-14.

11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la (s) sustancia (s) alcalina (s) es (son) una sal de un ácido inorgánico seleccionado de ácido carbónico o ácido fosfórico.

12. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la sustancia farmacológica activa es un NSAID o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el NSAID es una tiazincarboxamida o una 40 sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma.

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el NSAID es ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, ácido tolfenámico o tenoxicam o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

15. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la co-molienda se 45 proporciona mediante un compactador de rodillo.

16. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el procedimiento de co-molienda se lleva a cabo usando un molino de bolas.

17. Una composición farmacéutica que se puede obtener por medio del procedimiento tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17 que comprende:

- un NSAID; y 5 - un aminoácido o un derivado del mismo.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en la que

- la sustancia farmacológica activa es ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, bromazepam, ibuprofeno, ácido tolfenámico o dexibuprofeno o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; y

- la sustancia alcalina es histidina, lisina o arginina.

20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en la que

- la sustancia farmacológica activa es lornoxicam o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y

- la sustancia alcalina es histidina, lisina o arginina.

21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, en la qu.

15. la sustancia farmacológica activa es lornoxicam; y

- la sustancia alcalina es histidina, lisina o arginina.

22. Una composición farmacéutica estable para administración oral que comprende:

- un NSAID o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo;

- una o más sustancias alcalinas seleccionadas de una sal que contiene un anión seleccionado de CO32-, HPO42-, 20 PO43- y un catión seleccionado de Na+ y K+;

- y un aglutinante en forma de un polímero hidrófilo;

en el que dicha composición farmacéutica se ha fabricado mediante un procedimiento que usa un mezclado intensivo en forma de co-molienda y sin usar ningún líquido en el que la relación molar entre dicho NSAID o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y dicha (s) sustancia (s) alcalina (s) o un derivado de las mismas varía entre 1:100 y 1:1.

23. Una composición farmacéutica estable para administración oral que comprende:

- un NSAID o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y

- uno o más aminoácidos o un derivado de los mismos.

en la que dicha composición farmacéutica se ha fabricado mediante un procedimiento que comprende mezclar dicho NSAID o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y dichos uno o más aminoácidos o un derivado de los mismos y opcionalmente uno o más excipientes mediante co-molienda sin adición de líquido, en la que la relación molar entre dicho NSAID o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo y dicho (s) aminoácido (s) o un derivado de los mismos varía entre 1:100 y 1:1.

24. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, en la que el aminoácido o un derivado del 35 mismo es histidina, lisina o arginina.

25. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 22 o 23, en la que el NSAID es ampiroxicam, droxicam, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, ibuprofeno o dexibuprofeno o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.

26. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 22 o 23, en la que el NSAID es 40 lornoxicam o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, en la que el NSAID es lornoxicam y en la que el aminoácido o derivado del mismo es lisina.

28. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23, en la que el NSAID es lornoxicam y en la que el aminoácido o derivado del mismo es arginina.

29. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17-28; composición que comprende un opiode o triptano en combinación con lornoxicam.

30. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17-29 o el

procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que el NSAID o sustancia 5 farmacológica activa es lornoxicam.

31. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17-30 o el procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que la composición o cada forma de dosificación de uso oral comprende 4-12 mg de lornoxicam.

32. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacione.

2. 31 o el

procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en el que la composición o la forma de dosificación de uso oral está en forma de un comprimido prensado.

33. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17-32 o el procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en la que la relación molar de lornoxicam y la (s) sustancia (s) alcalina (s) se encuentra entre 1:100 y 1:10.