Dispositivos médicos que contienen no-tejidos fundidos-soplados de poli-4-hidroxibutirato y copolímeros.

Un no-tejido que comprende poli-4-hidroxibutirato o copolimero del mismo,

en elque el no-tejido se obtiene de un proceso de soplado en fusión, y en el que el no-tejidocomprende fibras finas con un diametro medio de aproximadamente 1 μm a unas 50y una resistencia a la rotura mayor que 0,1 Kgf.

Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere en general a composiciones poliméricas que pueden ser procesadas en no-tejidos fundidos-oplados utilizando procesos continuos. 10 Las composiciones incluyen polímeros o copolímeros que contienen 4-hidroxibutirato, que pueden ser procesados en telas no tejidas que tienen alta resistencia a la rotura.

Antecedentes de la invención [0002] El poli-4-hidroxibutirato (P4HB, biomaterial TephaFLEX®) es un poliéster termoplástico flexible fuerte que, a pesar de su ruta biosintética, tiene una estructura relativamente simple.

El polímero pertenece a una clase más amplia de materiales llamados polihidroxialcanoatos (PHAs) que son producidos por numerosos microorganismos (vease, por ejemplo, Steinbüchel A., et al. Diversidad de Ácidos Polihidroxyalkanoicos 25 bacterianos, FEMS Microbial.Lett. 128:2 l 9-228 (I 995) ) . En la naturaleza estos poliésteres se producen como gránulos de almacenamiento dentro de células, y sirven para regular el metabolismo de la energía. Los PHAs son también de interés comercial debido a sus propiedades termoplásticas, y su relativa facilidad de producción. Se conocen varios métodos biosintéticos en la actualidad para producir P4HB. ﾭ30 hidroxibutirato (P4HB) y sus copolímeros pueden ser producidos utilizando métodos de fermentación transgénica, véase, por ejemplo, la Patente US 6.548.569 de Williams et al., y se producen comercialmente, por ejemplo, por Tepha, Inc. (Lexington, MA) . La síntesis química de P4HB se ha intentado, pero ha sido imposible producir el polímero con un peso molecular suficientemente alto que se necesita para la mayoría de aplicaciones (Hori, Y., et al., Polymer 36:4703-4705 (1995». Los copolímeros de P4HB

incluyen 4-hidroxibutirato copolimerizado con 3-hidroxibutirato o ácido glicólico (Solicitud de patente US 20030211131 por Martin y Skraly, la patente US 6.316.262 a Huisman et al., y la patente US 6.323.010 a Skraly et al.) . Métodos para controlar el peso molecular de polímeros de PHA se describen en la Patente US 5.811.272 a Snell et al. [0003] Las patentes US 6.245.537 de Williams et al., 6.623.748 a Clokie, y 7.244.442 a Williams et al. describen métodos para preparar PHAs con poca o ninguna endotoxina, que son adecuados para aplicaciones médicas. Las patentes US 6.548.569, 6.838.493, 6.867.247, 7.268.205, y 7.179.883 a Williams et al. describen el uso de PHA para fabricar dispositivos médicos. PHAs con degradación controlada y degradación in vivo de menos de un año se describen en las Patentes US 6.548.569, 6.610.764, 6.828.357, 6.867.248, y 6.878.758 a Williams et al. y WO 99/32536 a Martin et al. Aplicaciones de los P4HB han sido revisados en Williams, SF, et al., Poliésteres, I1I, 4:91-127 (2002) , y por Martin, D. et al. en Aplicaciones Médicas de poli-4-hidroxibutirato: un biomaterial sólido, flexible y absorbible , Biochem. Ing. J. 16:97-105 (2003) . Dispositivos médicos y aplicaciones de P4HB también se han descrito en el documento WO 00/56376 a Williams et al. Varias patentes incluyendo patentes US 6.555.123, 6.585.994, y

7.025.980 describen el uso de PHAs en la reparación e ingeniería de tejidos. WO 04/101002 de Martin et al. describe unas mallas tejidas de monofilamento y multifilamento de P4HB producidas al tejer fibras monofilamentos y multifilamentos de P4HB. [0004] En febrero de 2007, Tepha obtuvo la aprobación de FDA para comercializar suturas de P-4HB, la primera aprobación de un nuevo polímero médico en décadas. La sutura absorbible TephaFLEX® tiene propiedades mecánicas y biológicas que son únicamente aplicables a dispositivos médicos convencionales implantados, en comparación con polímeros sintéticos y derivados biológicamente. En comparación con los polímeros sintéticos tales como ácido poliláctico (PLA) y ácido poliglicólico (PGA) , el material TephaFLEX® es más duro y más flexible con una velocidad de absorción y perfil de degradación que son compatibles con aplicaciones de reparación y sustitución de tejidos humanos. Sin embargo, a diferencia de otros biopolímeros como el colágeno y el hialuronato, el polímero TephaFLEX® es termoplástico y puede fabricarse en prácticamente cualquier configuración o forma -incluyendo fibras, películas, tubos, espumas, textiles, microesferas, y constructo s moldeados -utilizando una amplia gama de técnicas convencionales de procesamiento por fusión y disolvente.

En la práctica de la cirugía, se usan textiles médicos absorbibles en una serie de aplicaciones, incluyendo reparación de hernia, hemostasia, y soporte de tejido blando. Estos productos a menudo consisten un diseño tejido o tricotado. Los textiles no-tejidos, por otro lado, están hechos de una colección aleatoria de las fibras. No se utilizan normalmente en estas aplicaciones debido a su menor resistencia y la naturaleza flexible de las fibras. Materiales no-tejidos se han utilizado, sin embargo, para crear constructos de ingeniería de tejidos. Por ello, existe actualmente una necesidad de no-tejidos absorbibles con un rendimiento mejorado. Estos no-tejidos se pueden utilizar, por ejemplo, para reforzar las estructuras de tejido, y para servir como andamiajes de ingeniería de tejidos. También se pueden usar como componentes de otros dispositivos. Una serie de otros materiales absorbibles han sido utilizados para producir no-tejidos para aplicaciones médicas. Por ejemplo, se han hecho no-tejidos a partir de ácido poliglicólico (PGA) o copolímeros que contienen ácido láctico. Estos materiales, sin embargo, no tienen propiedades ideales para muchos procedimientos quirúrgicos y aplicaciones. Los no-tejidos a base de ácido poliglicólico se descomponen muy rápidamente en muchas aplicaciones, y liberar producciones de degradación ácida que pueden causar reacciones inflamatorias. Además, los no-tejidos a partir de PGA, PLA Y sus copolímeros tradicionalmente se han hecho por técnicas de afieltrado de corte y cardado de fibras discontinuas (es decir, fibras cortas) no a partir de fibras continuas. Las fibras en estos tipos de no-tejidos se mantienen unidas por entrelazado y cohesión de fibras y por lo tanto los fieltros resultantes tienen resistencia cohesiva baja,

resultando en baja resistencia a rotura para los fieltros no-tejidos.

WO 2007/092464 se refiere a dispositivos de interposición y aumento para reparación de tendones y ligamentos, derivados de polihidroxialcanoatos biocompatibles, en particular a partir de copolímeros u homopolímeros de 4hidroxibutirato.

EP O 628 586 se refiere a una composición de resina altamente biodegradable que comprende un polímero hidroxialcanoato y un agente de nucleación de cristalización y dispositivos preparados usando tal composición de resina. La composición de resina puede normalmente comprender un homopolímero de hidroxibutirato o un copolímero de hidroxibutirato-hidroxivalerato y un aminoácido aromático y también es altamente degradable en un cuerpo animal o en el ambiente.

El documento WO 2006/015276 se refiere a fibras de poliéster absorbibles, trenzas, y mallas quirúrgicas con unas propiedades de manejo mejoradas. Estos dispositivos se derivan preferiblemente de copolímeros u homopolímeros biocompatibles de 4-hidroxibutirato. Estos dispositivos proporcionan una amplia gama de propiedades de retención de resistencia in vivo y tienen una menor tendencia a rizarse debido a la inclusión de pasos de relajación y recocido después de la extrusión y orientación de la fibra. Estos filamentos se caracterizan por las siguientes propiedades fisicas: (i) alargamiento a la rotura de un 17% a un 85% (ii) módulo de Young de menos de 350.000 psi, (iii) relación nudo a recto (resistencia de nudo/resistencia a tracción) de 55-80%, o (iv) carga de rotura desde 1100 a 4200 gramos.

WO 95/33874 se refiere a micro fibras degradables multicapa sopladas en estado fundido. Las fibras comprenden (a) al menos una capa de resina de poliolefina y al menos una capa de resina de policaprolactona, al menos una de las resinas de poliolefina o policaprolactona conteniendo una sal de metal de transición, o (b) al menos una capa de resina de poliolefina que contiene una sal de metal de transición y al menos una capa de una resina degradable o resina de poliolefina libre de sal de metal de transición. Un tejido degradable que comprende las microfibras multicapa sopladas en masa fundida también se describe.

Es un objeto de la presente invención proporcionar métodos para producir notejidos de polímeros absorbibles que tienen resistencias a rotura relativamente altas y cuyas fibras se están unidas entre sí para mejorar la fuerza de cohesión.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar procesos continuos para producir esos... [Seguir leyendo]

1. Un no-tejido que comprende poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo, en el que el no-tejido se obtiene de un proceso de soplado en fusión, y en el que el no-tejido comprende fibras finas con un diámetro medio de aproximadamente l ¡tm a unas 50 ¡tm, y una resistencia a la rotura mayor que O, l Kgf.

2. El no-tejido de la reivindicación l en el que el poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo tiene un peso molecular promedio en peso superior a 50.000 g/mol.

3. El no-tejido de la reivindicación l en el que el no-tejido tiene un espesor de 10 ¡tm a 5 ¡tm.

4. El no-tejido de la reivindicación l formado en un dispositivo.

5. El no-tejido de la reivindicación 4 en la forma de un dispositivo o componente de un dispositivo seleccionado de entre el grupo que consiste en un stent, injerto de stent, revestimiento de stent, dispositivo de suministro de fármacos, dispositivo soporte temporal de herida o tejido, parche de reparación, andamiaje de ingeniería tisular, membranas de retención, membrana anti-adherencia, membrana de separación de tejidos, dispositivo de reparación de hernia, recubrimiento de dispositivo, parche cardiovascular, balón de catéter, dispositivo de cierre vascular, cabestrillo, recubrimiento biocompatible, dispositivo de reparación de manguito rotatorio, dispositivo de reparación de menisco, barrera de adherencia, dispositivo guiado de reparación/regeneración tisular, dispositivo de reparación de cartílago articular, guía de nervio, dispositivo de reparación de tendón, dispositivo de reparación de defecto de tabique intracardiaco, dispositivo de cierre del apéndice auricular izquierdo (LAA) , parche pericárdico, agente de relleno y de carga, válvula de vena, válvula cardíaca, soporte de médula ósea, dispositivo de regeneración de menisco, injerto de ligamento y tendón, implante celular ocular, dispositivo de fusión espinal, dispositivo de imágenes, sustituto de piel, sustituto dural, sustituto de injerto óseo, apósito, y pinza hemostática.

6. El material no-tejido de la reivindicación l que comprende además un segundo material bicomponente.

7. El no-tejido de la reivindicación l que comprende además uno o más agentes profilácticos, de diagnóstico o terapéuticos.

8. El no-tejido de la reivindicación 7 en el que los agentes de diagnóstico se seleccionan del grupo consistente en sustancias de radioetiquetado, agentes de formación de imágenes. marcadores radiopacos. y agentes de contraste.

9. El no-tejido de la reivindicación I que comprende además uno o más materiales seleccionados del grupo consistente de otros polímeros, proteínas, plastificantes, nucleantes, compatibilizadores, porógenos, antioxidantes, colorantes, modificadores de la viscosidad, y agentes de control de olor.

10. Un método para producir un no-tejido de poli-4-hidroxibutirato o copolímero del mismo, en el que el no-tejido comprende fibras finas con un diámetro medio de aproximadamente l Ilm a unas 50 Ilm, y una resistencia a la rotura mayor que 0, 1 Kgf, que comprende Derivar el no-tejido por proceso de soplado en fusión del polímero por extrusión en fundido a una temperatura entre 60°C y 275°C, y Reducir el grosor de las hebras de polímero extruidas con aire a alta velocidad a una temperatura de lOO-300°C.

11. El método de la reivindicación 10, que comprende formar un no-tejido mientras las fibras están fundidas, en el que las fibras se funden en sus puntos de cruce a medida que solidifica el polímero.

12. El método de la reivindicación 10 comprendiendo además formar el no-tejido en un dispositivo o componente de un dispositivo seleccionado del grupo que consiste en unstent, injerto de stent, revestimiento de stent, dispositivo de suministro de fármacos, dispositivo soporte temporal de herida o tejido, parche de reparación, andamiaje de ingeniería tisular, membranas de retención, membrana anti-adherencia, membrana de separación de tejidos, dispositivo de reparación de hernia, recubrimiento de dispositivo, parche cardiovascular, balón de catéter, dispositivo de cierre vascular, cabestrillo, recubrimiento biocompatible, dispositivo de reparación de manguito rotatorio, dispositivo de reparación de menisco, barrera de adherencia, dispositivo guiado de reparación/regeneración tisular, dispositivo de reparación de cartílago articular, guía de nervio, dispositivo de reparación de tendón, dispositivo de reparación de defecto de tabique intracardiaco, dispositivo de cierre del apéndice auricular izquierdo (LAA) , parche pericárdico, agente de relleno y de carga, válvula de vena, válvula cardíaca, soporte de médula ósea, dispositivo de regeneración de menisco, injerto de ligamento y tendón, implante celular ocular, dispositivo de fusión espinal, dispositivo de imágenes, sustituto de piel, sustituto dural, sustituto de injerto óseo, apósito, y pinza hemostática

13. Un ispositivo como el definido por la reivindicación 5 o la reivindicación 12 para uso en , un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía

.

o terapia o en un método de diagnóstico practicado en el cuerpo humano o animal, en el

que el método comprende la implantación o la administración del dispositivo en un sitio en o sobre un paciente con necesidad del mismo.

14. El uso del no-tejido de la reivindicación 1 en la fabricación de un dispositivo o componente de un dispositivo como se define en la reivindicación 5 para el tratamiento de un paciente mediante la implantación o la administración del dispositivo en un sitio en o sobre un paciente en necesidad del mismo.