Diagnóstico por la imagen de perfusión miocárdica utilizando agonistas del receptor de adenosina.

Composición farmacéutica que comprende:**Fórmula**

a) el agonista del receptor A2a,

denominado (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil) oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-metilcarboxamida que presenta la fórmula

b) por lo menos un vehículo líquido seleccionado de entre el grupo constituido por agua, agua destilada, aguadesionizada, solución salina, un tampón y combinaciones de los mismos;

c) propilenglicol en una cantidad comprendida entre el 5% y el 25% (p:v); y

d) EDTA;

en la que el vehículo líquido incluye un tampón para llevar dicha composición a un pH desde 6 a 8,para su utilización en un procedimiento de diagnóstico por la imagen de perfusión miocárdica de un humano,comprendiendo dicho procedimiento administrar un radionúclido y el agonista del receptor A2a en una cantidad depor lo menos 400 μg, en la que el miocardio es explorado con respecto a zonas de flujo sanguíneo insuficiente trasla administración del radionúclido y del agonista del receptor A2a.

Diagnóstico por la imagen de perfusión miocárdica utilizando agonistas del receptor de adenosina.

Antecedentes de la invención

(1) Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para su utilización en procedimientos de diagnóstico por la imagen del miocardio que se realizan mediante la administración de dosis de uno o más agonistas del receptor de la adenosina A2a a un mamífero sometido al diagnóstico por la imagen miocárdica.

(2) Descripción de la técnica

El diagnóstico por la imagen de perfusión miocárdica (MPI) es un diagnóstico técnico útil para la detección y caracterización de la arteriopatía coronaria. El diagnóstico por la imagen de la perfusión utiliza materiales tales como los radionúclidos para identificar áreas de circulación sanguínea insuficiente. En MPI, la circulación sanguínea se mide en reposo, y el resultado comparado con la circulación sanguínea medida durante el ejercicio en una cinta de correr (prueba de esfuerzo cardíaco) , siendo necesario dicho esfuerzo para estimular la circulación sanguínea. Desgraciadamente, muchos pacientes son incapaces de hacer ejercicio a los niveles necesarios para proporcionar suficiente circulación sanguínea, debido a enfermedades tales como la vasculopatía periférica, artritis y similares.

Por lo tanto, un agente farmacológico que aumenta la circulación sanguínea cardíaca (CBF) durante un corto período de tiempo sería de gran utilidad, en particular uno que no provoque vasodilatación periférica. Los vasodilatadores, por ejemplo, dipiridamol, se han utilizado con este fin en los pacientes antes del diagnóstico por la imagen con radionúclidos. El dipiridamol es un vasodilatador eficaz, pero los efectos secundarios tales como el dolor y las náuseas limitan la utilidad del tratamiento con este compuesto.

La adenosina, nucleósido de origen natural, también es útil como vasodilatador. La adenosina ejerce sus efectos biológicos interactuando con una familia de receptores de adenosina caracterizada como subtipos A1, A2A, A2B, y A3. Adenoscan® (Fujisawa Healthcare Inc.) es una formulación de una adenosina natural. Adenoscan® se ha comercializado como adyuvante en los estudios de perfusión utilizando talio-201 radiactivo. Sin embargo, su uso está limitado debido a los efectos secundarios, tales como el eritema, el malestar en el pecho, la necesidad imperiosa de respirar profundamente, la cefalea, el dolor de garganta, de cuello y de mandíbula. Estos efectos secundarios de la adenosina se deben a la activación de otros subtipos de receptores de adenosina distintos de A2A, que actúa como mediador en los efectos vasodilatadores de la adenosina. Además, la corta vida media de la adenosina necesita muchos tratamientos durante el procedimiento, lo que limita aún más su uso. Adenoscan® está contraindicado en muchos pacientes, incluyendo aquellos con bloqueo de segundo o tercer grado, enfermedad del nódulo sinusal, neumopatía broncoconstrictora o broncoespástica, y en pacientes con hipersensibilidad conocida a los fármacos.

El documento WO 00/78779 describe compuestos de 2-adenosina N-pirazol y procedimientos para utilizar compuestos tales como agonistas del receptor A2A para estimular la vasodilatación coronaria de mamíferos con fines terapéuticos y con fines de diagnóstico por la imagen del corazón. El documento WO 01/62979 divulga un procedimiento para identificar y utilizar los agonistas del receptor A2a de la adenosina parciales que resultan útiles como complementos en el diagnóstico por la imagen de perfusión miocardiológica.

Se conocen otros agonistas potentes y selectivos del receptor A2A de adenosina. Por ejemplo, la MRE-0470 (Medco) es un agonista del receptor A2A de adenosina que es un derivado potente y selectivo de adenosina. WRC-0470 (Medco) es un agonista A2A de adenosina usado como un adyuvante en el diagnóstico por la imagen. En general, dichos compuestos tienen una gran afinidad para el receptor A2A, y, por consiguiente, una larga duración de acción, lo que es indeseable en el diagnóstico por la imagen.

Por lo tanto, todavía hay una necesidad de un procedimiento de producción de vasodilatación coronaria rápida y al máximo en los mamíferos sin provocar vasodilatación periférica correspondiente, lo que sería útil para el diagnóstico por la imagen del miocardio con agentes radionúclidos. Los compuestos preferidos serían selectivos para el receptor A2A de adenosina y tienen una breve duración de actuación (aunque de acción más prolongada que los compuestos tales como la adenosina) , obviando así la necesidad de una dosificación múltiple.

Sumario de la invención La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende:

a) el agonista del receptor A2a denominado (1-{9-[ (4S, 2R, 3R, 5R) -3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetil) oxolan-2-il]-6aminopurin-2-il}pirazol-4-il) -N-metilcarboxamida (que también se denomina CVT-3146 en la presente memoria) , que presenta la fórmula b) por lo menos un vehículo líquido seleccionado de entre el grupo constituido por agua, agua destilada, agua 5 desionizada, solución salina, un tampón, y combinaciones de los mismos;

c) propilenglicol en una cantidad del 5% al 25% (p:v) ; y

d) EDTA; 10 en la que el vehículo líquido incluye un tampón para llevar dicha composición a un pH de 6 a 8,

para su utilización en un procedimiento para el diagnóstico por la imagen de perfusión miocárdica de un humano, comprendiendo dicho procedimiento administrar un radionúclido y el agonista del receptor A2a en una cantidad de 15 por lo menos 400 µg, en el que el miocardio es examinado buscando zonas de flujo sanguíneo insuficiente tras la administración del radionúclido y del agonista del receptor A2a.

En una forma de realización la composición farmacéutica es administrada mediante un bolo iv. En una forma de realización la exploración del miocardio se inicia dentro de aproximadamente 1 minuto desde el momento de la 20 administración del agonista del receptor A2A. En una forma de realización la administración del agonista del receptor A2a provoca un aumento de por lo menos 2, 5 veces en el flujo sanguíneo coronario. En una forma de realización la administración del agonista del receptor A2a provoca un aumento de por lo menos 2, 5 veces en el flujo sanguíneo coronario que es alcanzado dentro de aproximadamente 1 minuto desde la administración del agonista del receptor A2a. En una forma de realización el radionúclido y el agonista del receptor A2a son administrados por separado o simultáneamente. En una forma de realización la administración del agonista del receptor A2a provoca un aumento de por lo menos 2, 5 veces en el flujo sanguíneo coronario durante menos de aproximadamente 5 minutos, tal como menos de aproximadamente 3 minutos. En una forma de realización el agonista del receptor A2a es administrado en una cantidad de hasta aproximadamente 600 µg en una dosis única, tal como hasta aproximadamente 500 µg en una dosis única, o en una cantidad de aproximadamente 400 µg en una dosis única.

Descripción de las figuras La figura 1 presenta características de la circulación intracoronaria Doppler tras la administración de 18 µg de adenosina por bolo IC (parte superior) y 30 µg de CVT-3146 por bolo IV; 35 la figura 2 es un gráfico que presenta la relación de la dosis de CVT-3146 a los caudales coronarios máximos;

la figura 3 es una tabla que informa de la duración en la que la velocidad de circulación coronaria es mayor o igual a 2, 5 veces el valor inicial de la velocidad de circulación coronaria para dosis variables de CVT-3146 en la 40 que "n" se refiere al número de pacientes humanos medicados;

la figura 4 es un gráfico de la relación del promedio de la velocidad máxima (APV) a lo largo del tiempo para los pacientes humanos que recibieron 400 µg de CVT-3146 en bolo IV;

la figura 5 es un gráfico de la frecuencia cardíaca a lo largo del tiempo para los pacientes humanos que recibieron 400 µg de CVT-3146 en bolo IV;

la figura 6 es el curso temporal de la tensión arterial en los pacientes humanos que recibieron 400 Ig de CVT3146 en bolo IV; y 50 la figura 7 es una tabla de efectos secundarios.

La figura 8 es un gráfico de la evolución de la concentración plasmática media de CVT-3146 a lo largo del tiempo en voluntarios sanos de sexo masculino en decúbito supino. Las diversas curvas se refieren a diferentes 55 cantidades de CVT-3146 administradas a los pacientes;

las figuras 9 y 10 son gráficos del cambio medio en la frecuencia cardíaca de los voluntarios varones sanos, ya sea en posición de pie o en decúbito supino durante el tiempo... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende:

a) el agonista del receptor A2a, denominado (1-{9-