Detección por la imagen de perfusión miocárdica utilizando agonistas del receptor de adenosina.

Composición farmacéutica que comprende:

a) el agonista del receptor A2a,

denominado (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-dihidroxi-5-(hidroximetil)5 oxolan-2-il]-6-aminopurin-2-il}pirazol-4-il)-N-metilcarboxamida que presenta la fórmula

b) por lo menos un vehículo líquido seleccionado de entre el grupo constituido por agua, agua destilada, aguadesionizada, solución salina, un tampón y combinaciones de los mismos;

c) propilenglicol en una cantidad comprendida entre el 5% y el 25% (p:v); y

d) EDTA;

en el que el vehículo líquido incluye un tampón para llevar dicha composición a un pH de aproximadamente 6 aaproximadamente 8.

Detección por la imagen de perfusión miocárdica utilizando agonistas del receptor de adenosina Antecedentes de la invención (1) Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas útiles en los procedimientos de diagnóstico por la imagen del miocardio y a dichas composiciones para su utilización en la producción de la vasodilatación coronaria sin vasodilatación periférica.

(2) Descripción de la técnica El diagnóstico por la imagen de perfusión miocárdica (MPI) es un diagnóstico técnico útil para la detección y caracterización de la arteriopatía coronaria. El diagnóstico por la imagen de la perfusión utiliza materiales tales como los radionúclidos para identificar áreas de circulación sanguínea insuficiente. En MPI, la circulación sanguínea se mide en reposo, y el resultado comparado con la circulación sanguínea medida durante el ejercicio en una cinta de correr (prueba de esfuerzo cardíaco) , siendo necesario dicho esfuerzo para estimular la circulación sanguínea.

Desgraciadamente, muchos pacientes son incapaces de hacer ejercicio a los niveles necesarios para proporcionar suficiente circulación sanguínea, debido a enfermedades tales como la vasculopatía periférica, artritis y similares.

Por lo tanto, un agente farmacológico que aumenta la circulación sanguínea cardíaca (CBF) durante un corto período de tiempo sería de gran utilidad, en particular uno que no provoque vasodilatación periférica. Los vasodilatadores, por ejemplo, dipiridamol, se han utilizado con este fin en los pacientes antes del diagnóstico por la imagen con radionúclidos. El dipiridamol es un vasodilatador eficaz, pero los efectos secundarios tales como el dolor y las náuseas limitan la utilidad del tratamiento con este compuesto.

La adenosina, nucleósido de origen natural, también es útil como vasodilatador. La adenosina ejerce sus efectos biológicos interactuando con una familia de receptores de adenosina caracterizada como subtipos A1, A2A, A2B, y A3. Adenoscan® (Fujisawa Healthcare Inc.) es una formulación de una adenosina natural. Adenoscan® se ha comercializado como adyuvante en los estudios de perfusión utilizando talio-201 radiactivo. Sin embargo, su uso está limitado debido a los efectos secundarios, tales como el eritema, el malestar en el pecho, la necesidad imperiosa de respirar profundamente, la cefalea, el dolor de garganta, de cuello y de mandíbula. Estos efectos secundarios de la adenosina se deben a la activación de otros subtipos de receptores de adenosina distintos de A2A, que actúa como mediador en los efectos vasodilatadores de la adenosina. Además, la corta vida media de la adenosina necesita muchos tratamientos durante el procedimiento, lo que limita aún más su uso. Adenoscan® está contraindicado en muchos pacientes, incluyendo aquellos con bloqueo de segundo o tercer grado, enfermedad del nódulo sinusal, neumopatía broncoconstrictora o broncoespástica, y en pacientes con hipersensibilidad conocida a los fármacos.

El documento WO 00/78779 describe compuestos de 2-adenosina N-pirazol y procedimientos para utilizar compuestos tales como agonistas del receptor A2A para estimular la vasodilatación coronaria de mamíferos con fines terapéuticos y con fines de diagnóstico por la imagen del corazón.

Se conocen otros agonistas potentes y selectivos del receptor A2A de adenosina. Por ejemplo, la MRE-0470 (Medco) es un agonista del receptor A2A de adenosina que es un derivado potente y selectivo de adenosina. WRC-0470 (Medco) es un agonista A2A de adenosina usado como un adyuvante en el diagnóstico por la imagen. En general, dichos compuestos tienen una gran afinidad para el receptor A2A, y, por consiguiente, una larga duración de acción,

lo que es indeseable en el diagnóstico por la imagen.

Por lo tanto, todavía hay una necesidad de un procedimiento de producción de vasodilatación coronaria rápida y al máximo en los mamíferos sin provocar vasodilatación periférica correspondiente, lo que sería útil para el diagnóstico por la imagen del miocardio con agentes radionúclidos. Los compuestos preferidos serían selectivos para el receptor

A2A de adenosina y tienen una breve duración de actuación (aunque de acción más prolongada que los compuestos tales como la adenosina) , obviando así la necesidad de una dosificación múltiple.

Sumario de la invención 60 En un aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende:

a) el agonista del receptor A2a denominado (1-{9-[ (4S, 2R, 3R, 5R) -3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetil) oxolan-2-il]-6aminopurin-2-il}pirazol-4-il) -N-metilcarboxamida (que también se denomina CVT-3146 en la presente memoria) , que presenta la fórmula

b) por lo menos un vehículo líquido seleccionado de entre el grupo constituido por agua, agua destilada, agua desionizada, solución salina, un tampón, y combinaciones de los mismos; 5 c) propilenglicol en una cantidad del 5% al 25% (p:v) ; y

d) EDTA;

en la que el vehículo líquido incluye un tampón para llevar dicha composición a un pH de 6 a 8.

En una forma de realización, el propilenglicol está presente en una cantidad del 8% al 20% (p:v) . En una forma de realización, dicho agonista del receptor A2a está presente en una cantidad de 50 a 150 microgramos/ml.

En otro aspecto, la presente invención proporciona la utilización de a) el agonista del receptor A2a denominado (1-{9-[ (4S, 2R, 3R, 5R) -3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetil) oxolan-2-il]-6aminopurin-2-il}pirazol-4-il) -N-metilcarboxamida que presenta la fórmula anterior;

b) por lo menos un vehículo líquido seleccionado de entre el grupo constituido por agua, agua destilada, agua desionizada, solución salina, un tampón, y combinaciones de los mismos;

c) propilenglicol en una cantidad del 5% al 25% (p:v) ; y

d) EDTA;

para la preparación de una composición farmacéutica destinada a producir vasodilatación coronaria sin vasodilatación periférica en un ser humano, en la que dicha composición contiene de 10 a 600 microgramos del agonista del receptor A2a y en la que el vehículo líquido incluye un tampón para llevar dicha composición a un pH

entre 6 y 8.

En una forma de realización, dicha composición farmacéutica debe administrarse por bolo iv, preferentemente en 10 a 20 segundos.

Descripción de las figuras La figura 1 presenta características de la circulación intracoronaria Doppler tras la administración de 18 μg de adenosina por bolo IC (parte superior) y 30 μg de CVT-3146 por bolo IV;

la figura 2 es un gráfico que presenta la relación de la dosis de CVT-3146 a los caudales coronarios máximos;

la figura 3 es una tabla que informa de la duración en la que la velocidad de circulación coronaria es mayor o igual a 2, 5 veces el valor inicial de la velocidad de circulación coronaria para dosis variables de CVT-3146 en la que "n" se refiere al número de pacientes humanos medicados;

la figura 4 es un gráfico de la relación del promedio de la velocidad máxima (APV) a lo largo del tiempo para los pacientes humanos que recibieron 400 μg de CVT-3146 en bolo IV;

la figura 5 es un gráfico de la frecuencia cardíaca a lo largo del tiempo para los pacientes humanos que 50 recibieron 400 μg de CVT-3146 en bolo IV;

la figura 6 es el curso temporal de la tensión arterial en los pacientes humanos que recibieron 400 Ig de CVT3146 en bolo IV; y

la figura 7 es una tabla de efectos secundarios.

La figura 8 es un gráfico de la evolución de la concentración plasmática media de CVT-3146 a lo largo del tiempo en voluntarios sanos de sexo masculino en decúbito supino. Las diversas curvas se refieren a diferentes cantidades de CVT-3146 administradas a los pacientes;

las figuras 9 y 10 son gráficos del cambio medio en la frecuencia cardíaca de los voluntarios varones sanos, ya sea en posición de pie o en decúbito supino durante el tiempo para diversos niveles de dosis de bolo de CVT3146;

la figura 11 es una representación gráfica de la variación máxima en la frecuencia cardíaca en relación con la dosis total de CVT-3146 administrada a pacientes masculinos humanos de pie o en decúbito supino. En el gráfico, el término "DBS" se refiere a los datos puntuales observados, mientras que "ajuste" se refiere a una curva ajustada a los datos puntuales observados;

la figura 12 es un gráfico de la frecuencia cardíaca - (área bajo la curva) ABC (0-15 min) a partir del cambio del valor inicial en relación con la dosis total de CVT-3146 administrada a pacientes humanos de pie o en decúbito supino;

la figura 13 es un gráfico de la variación... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende:

a) el agonista del receptor A2a, denominado (1-{9-[ (4S, 2R, 3R, 5R) -3, 4-dihidroxi-5- (hidroximetil) oxolan-2-il]-6aminopurin-2-il}pirazol-4-il) -N-metilcarboxamida que presenta la fórmula b) por lo menos un vehículo líquido seleccionado de entre el grupo constituido por agua, agua destilada, agua desionizada, solución salina, un tampón y combinaciones de los mismos; c) propilenglicol en una cantidad comprendida entre el 5% y el 25% (p:v) ; y

d) EDTA; en el que el vehículo líquido incluye un tampón para llevar dicha composición a un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 8.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el propilenglicol está presente en una cantidad comprendida entre el 8% y el 20% (p:v) .

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que dicho agonista del receptor A2a está presente en una cantidad comprendida entre 50 y 150 microgramos/ml. 25

4. Utilización de a) el agonista del receptor A2A denominado (1-{9-