Derivados del glicolípido, proceso para su producción, intermedios para la síntesis del mismo, y proceso para la producción de los intermedios.

Un compuesto que es un glicolípido que tiene la fórmula (I):**Fórmula**

en donde

R3 indica un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido,

grupo arilo sustituido o no sustituido, o grupo aralquilosustituido o no sustituido, y

R8 indica -(CH2)m-CH3 dónde m es de 10 a 25, grupo arilo C6 a C35 no sustituido o sustituido con un grupo alquilo,grupo alcoxi o grupo amida, o grupo aralquilo C7 a C35 no sustituido o sustituido con un grupo alquilo, grupo alcoxi ogrupo amida; o un hidrato de estos.

Derivados del glicolípido, proceso para su producción, intermedios para la síntesis del mismo, y proceso para la producción de los intermedios.

Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos derivados de glicolípidos.

Antecedentes de la técnica Las enfermedades autoinmunes, tanto para los órganos viscerales como para las células neuronales, se definen como "enfermedades en las que la destrucción de las mismas células desencadena la producción de los propios anticuerpos contra las células destruidas o sus ingredientes y se continua la destrucción por los propios leucocitos". Además, como enfermedades autoinmunes típicas, se conocen por ejemplo, la esclerosis múltiple, miastenia gravis, artritis reumatoide crónica, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, escleroderma sistémica, diabetes dependiente de la insulina, púrpura trombocitopénica idiopática, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Basedow (enfermedad de Graves) , anemia perniciosa, enfermedad de Addison, gastritis atrófica, anemia hemolítica, colitis ulcerosa, etc..

Para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, se utilizan ampliamente, hormonas esteroides, inmunosupresores, etc., pero en el momento de uso, se necesitan suficientes precauciones sobre los efectos secundarios. Aún no se ha encontrado un fármaco seguro y altamente efectivo. Por otro lado, con respecto a la causa de las enfermedades autoinmunes, se ha indicado la participación de las células T. Se cree que esto surge cuando se pierde el equilibrio inmune de la célula auxiliar T tipo 1 (Th1) /célula auxiliar T tipo 2 (Th2) . Por ejemplo, se ha reportado que antes de la recaída de una de las enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple, se observa la producción del IFN-γ de las citoquinas tipo Th1, IL-12, etc. y que la administración de IFN-γ aumenta la frecuencia de recaída de esclerosis múltiple. Es decir, en condiciones de esclerosis múltiple y otras enfermedades autoinmunes, se puede considerar que el cambio del equilibrio inmune Th1/Th2 hacia el sesgo de Th1, juega un papel central (P. Kidd, Altern. Med. Rev. 2003, 8, 223: Takashi Yamamura, Notoshinkei, 2001, 53, 707) . Por otro lado, se conocen como las citoquinas de tipo Th2 que cambian el equilibrio inmune Th1/Th2 hacia el sesgo de Th2, están IL-4, IL-5, IL-10, pero su administración por sí mismas provoca la aparición de efectos secundarios sistémicos, y por lo tanto se cree que la aplicación clínica por sí misma es sustancialmente imposible.

Las células NKT son linfocitos que expresan tanto los marcadores de célula NK (i.e., receptores NKT) como los receptores de antígeno de célula T (TCR) . Las células T reconocen los péptidos unidos a importantes complejos de histocompatibilidad (MHC) , mientras que las células NKT reconocen los glicolípidos unidos a las moléculas CD1d y producen una gran cantidad de citoquinas en un periodo de tiempo extremadamente corto, cuando se estimula de TCR.

Por ejemplo, el (2S, 3S, 4R) -1-O- (α-D-galactosil) -2- (N-hexacosanoilamino) -1, 3, 4-octadecanetriol (α-Gal-Cer) que tiene la fórmula (XIV) :

es la primera sustancia reportada, como un ligando presentado por CD1d monomórfico expresado en las células dendríticas y la activación de las células NKT que expresan los receptores de célula T que tiene cadenas-α semiinvariantes (Vα14) . Se ha demostrado que esta tiene una actividad antitumoral potente y acción de inmunización (véase T. Kawano et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, p5690. Ver también WO93/05055 (EP0609437) y WO98/44928 (EP0988860) . Recientemente el nuevo OCH glicolípido descubierto por Yamamura et al. Es un derivado en el cual la cadena de carbono de la parte de base de la esfingosina de α-GalCer se acorta y un ligando que de manera similar se une a CD1d para estimular las células NKT, pero α-GalCer origina las células NKT para producir el IFN-γ e IL-4, mientras que OCH promueve más selectivamente la producción de IL-4 y cambia el equilibrio inmune Th1/Th2 hacia el sesgo de Th2 (véase K. Miyamoto et al., Nature 2001, 413, 531) . Además, OCH

llevada a cabo en administración oral en un modelo en ratón experimental de encefalomielitis autoinmunológica (EAE) , y por consiguiente, se espera así que sea una nueva medicina en el área de enfermedades autoinmunes. Para el método de síntesis de glicolípidos representados por α-GalCer, se utiliza la reacción de Wittig, como la etapa clave, en general para la construcción de la cadena de carbono de la parte de base de la esfingosina (véase M. Morita et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2176) . Sin embargo, el glicolípido que tiene la fórmula (I) es un derivado, en el cual se acorta la cadena de carbono de la base de esfingosina de α-GalCer, y por lo tanto, procedimientos sintéticos similares así como con α-GalCer demostraron dar rendimientos bajos. Además, el glicolípido que tiene la fórmula (I) originalmente fue obtenido por medio de la purificación utilizando una resina de intercambio iónico o HPLC, a continuación la conversión en materiales liofilizados. Sin embargo, mediante el método anterior, en el momento de síntesis a gran escala se necesitan instalaciones considerables, y por lo tanto, no solo existe un problema de costos de síntesis, sino también existe el principal problema de que la calidad de los productos puede no ser estable. Por lo tanto, no se conoce aún un método de síntesis eficiente para la producción a gran escala de los compuestos que tienen la fórmula (I) . Además, no se ha reportado aún la síntesis de un glicolípido, dónde el sustituyente de la parte de base de la esfingosina sea un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, grupo arilo sustituido o no sustituido, o grupo aralquilo sustituido o no sustituido.

Divulgación de la invención Con los anteriores antecedentes, los objetivos de la presente invención son proveer nuevos glicolípidos que tienen una acción inmunosupresora útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

Estos glicolípidos se pueden proveer de buena calidad mejorada en propiedades físicas.

Los inventores tuvieron éxito en la síntesis eficiente de los glicolípidos que tiene la fórmula (I) :

en donde R3 indica un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, grupo arilo sustituido o no sustituido, o grupo aralquilo sustituido o no sustituido, R8 indica - (CH2) m-CH3 dónde m es de 10 a 25, grupo arilo C6 a C35 sustituido o no sustituido, o grupo aralquilo C3 a C35 sustituido o no sustituido de acuerdo con la reivindicación 1, dónde el sustituyente de la parte de base de la Esfingosina es un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, grupo arilo sustituido o no sustituido, o grupo aralquilo sustituido o no sustituido, e hidratos de los glicolípidos que tienen la fórmula (I) . Los hidratos proveen cristales estables mejorados en propiedades físicas.

Los compuestos de la presente invención se definen en la reivindicación 1. Se pueden proveer por medio de un método de síntesis de un derivado glicolípido que comprende:

reacción de un compuesto que tiene la fórmula (II) :

en donde R1 y R2 independientemente indican un átomo de hidrógeno, grupo alquilo sustituido o no sustituido, grupo arilo sustituido o no sustituido, o grupo aralquilo sustituido o no sustituido, o R1 y R2 unidos juntos para indicar ua grupo propileno, grupo butileno, grupo pentileno, o grupo hexileno, por medio de lo cual se forma un sistema cíclico, con cualquiera de los reactivos de metal alcalino de fórmula (IIIa) , (IIIb) , (IIIc) , y (IIId) :

dónde R3 indica un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, grupo arilo sustituido o no sustituido, o grupo aralquilo sustituido o no sustituido, M indica Li, MgCl, MgBr o MgI y X indica un átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo o un átomo de flúor para obtener un compuesto que tiene la fórmula (IV) :

en donde R1, R2 y R3 son como los mismos definidos anteriormente, la reacción del compuesto que tiene la fórmula (IV) con un haluro de alquilsulfonilo, haluro de arilsulfinilo, haluro de aralquilsulfonilo, anhídrido de ácido alquilsulfónico, anhídrido de ácido arilsulfónico, o anhídrido de ácido aralquilsulfónico para obtener un compuesto que tiene la fórmula (V) :

dónde R1, R2 y R3 son los mismos como se definen anteriormente y R4 indica un grupo alquilsulfoniloxi, grupo arilsulfoniloxi, o grupo aralquilsulfoniloxi) ,

reacción del compuesto que tiene la fórmula (V) con un agente de azidación para obtener un compuesto que tiene la fórmula (VIa) :

dónde R1, R2 y R3 son los mismos como se definen anteriormente,

eliminación del grupo acetal protector del compuesto... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es un glicolípido que tiene la fórmula (I) :

en donde R3 indica un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido, grupo arilo sustituido o no sustituido, o grupo aralquilo sustituido o no sustituido, y

R8 indica - (CH2) m-CH3 dónde m es de 10 a 25, grupo arilo C6 a C35 no sustituido o sustituido con un grupo alquilo, grupo alcoxi o grupo amida, o grupo aralquilo C7 a C35 no sustituido o sustituido con un grupo alquilo, grupo alcoxi o grupo amida; o un hidrato de estos.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, que es dicho hidrato y en donde en la fórmula (I) , R8 indica dicho - (CH2) m-CH3, dónde m es de 10 a 25.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el cual R3 se selecciona de:

un grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo o grupo cicloheptilo, ya sea no sustituido o sustituido con un grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo, grupo metoxi, un átomo de cloro, un átomo de flúor o grupo tioflurometilo;

grupo fenilo, grupo piridilo o grupo naftilo, ya sea no sustituido o sustituido con un grupo metilo, grupo etilo, grupo metoxi, un átomo de flúor, un átomo de cloro, grupo fenilo, grupo 2-fluorofenilo, grupo fenoxi, grupo fenilmetilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclopentiloxi, grupo tioflurometilo, grupo acilamino, grupo ciano, grupo cicloheptilo o grupo cicloheptiloxi;

grupo fenilmetilo, grupo feniletilo, grupo piridilmetilo o grupo naftilmetilo, ya sea no sustituido o sustituido con un átomo de flúor, un átomo de cloro, grupo metilo, grupo etilo, grupo metoxi, grupo tioflurometilo, grupo ciclopentilo o grupo ciclopentiloxi.

4. Un fármaco o derivado que produce la citoquina tipo Th2, que comprende un compuesto de la reivindicación 1, 2 o 3 como ingrediente activo.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, 2 o 3 o fármaco de la reivindicación 4, para el tratamiento de una enfermedad autoinmune.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, 2 o 3 o fármaco de la reivindicación 4, para el tratamiento de una enfermedad dónde el equilibrio inmune Th1/Th2 se cambia hacia el sesgo de Th1, o de la enfermedad dónde las células Th1 empeoran los síntomas.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, 2 o 3 o un fármaco de la reivindicación 4 para el tratamiento de esclerosis múltiple, miastenia gravis, artritis reumatoide crónica, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, escleroderma sistémica, diabetes dependiente de la insulina, púrpura trombocitopénica idiopática, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Basedow (enfermedad de Graves) , anemia perniciosa, enfermedad de Addison, gastritis atrófica, anemia hemolítica o colitis ulcerosa.

8. Uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un fármaco para tratar una enfermedad en la cual el equilibrio inmune Th1/Th2 se cambia hacia un sesgo de Th1, o en la cual se empeoran los síntomas por las células Th1.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la cual el fármaco es para el tratamiento de esclerosis múltiple, miastenia gravis, artritis reumatoide crónica, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, escleroderma sistémica, diabetes dependiente de la insulina, púrpura trombocitopénica idiopática, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Basedow (enfermedad de Graves) , anemia perniciosa, enfermedad de Addison, gastritis atrófica, anemia hemolítica o colitis ulcerosa.