Derivados de sulfuro de hidrógeno de fármacos antiinflamatorios no esteroideos.

Un compuesto de la fórmula:

B-C(O)O-X (Fórmula II)

en la que B-C(O)O- es un AINE que tiene un grupo carboxilo libre seleccionado del grupo que consiste en: **Fórmula**

Derivados de sulfuro de hidrogeno de farmacos antiinflamatorios no esteroideos.

Campo de la invención La presente invencion se refiere a derivados de farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que tienen mejores propiedades antiinflamatorias utiles en el tratamiento de la inflamacion, del dolor y de la fiebre. Mas particularmente, los AINE se obtienen con un resto liberador de sulfuro de hidrogeno (H2S) para producir nuevos compuestos antiinflamatorios que tienen menos efectos secundarios.

Antecedentes de la invención Los farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se usan ampliamente para el tratamiento de diversas afecciones asociadas con dolor, fiebre e inflamacion, incluyendo osteoartritis, artritis reumatoide, gota y espondilitis anquilosante. Tambien se usan ampliamente para tratar el dolor agudo asociado con lesiones y procedimientos quirurgicos (incluidos procedimientos dentales) y dolores de cabeza. En gran medida se cree que los efectos beneficiosos de los AINE son atribuibles a su capacidad para suprimir la sintesis de prostaglandinas inhibiendo la ciclooxigenasa 1 (COX) y la ciclooxigenasa 2 (COX-2) .

No obstante, el uso prolongad de AINE esta limitado significativamente por su capacidad para producir lesiones clinicamente significativas en el tracto gastrointestinal (Wallace, J.L. Nonsteroidal anti-inflammator y drugs and gastroenteropathy: the second hundred years. Gastroenterology. 1997; 112:1000-1016) . Los inhibidores selectivos de la COX-2 se han visto como un avance en los AINE convencionales, ya que parecian producir menos danos gastrointestinales. No obstante, se han planteado problemas sobre la toxicidad cardiovascular de estos farmacos y posiblemente tambien con respecto a los AINE convencionales (Grosser et al., Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest. 2006; 116: 4-15) .

Se sabe bien que los AINE estimulan la adherencia de los leucocitos y reducen el flujo sanguineo de la mucosa gastrica y estas acciones son importantes contribuyentes a la patogenia del dano gastrointestinal inducido por AINE (Wallace, 1997) . La induccion de la adherencia de los leucocitos por los AINE no selectivos y selectivos de la COX-2 tambien puede contribuir a complicaciones cardiovasculares de estos farmacos.

Recientemente se ha observado que el sulfuro de hidrogeno (H2S) ejerce actividades antiinflamatorias y analgesicas. El H2S es una sustancia endogena producida en muchos tejidos y que afecta a muchas funciones (Wang, Two's company, three's a crowd: can H2S be the third endogenous gaseous transmitter? FASEB J 2002; 16: 1792-1798) . Tambien se ha observado que es un vasodilatador y puede suprimir la adherencia leucocitaria al endotelio vascular (Wang, 2002; Fiorucci et al., Inhibition of hydrogen sulfide generation contributes to gastric injur y caused by antiinflammator y nonsteroidal drugs. Gastroenterology. 2005; 129: 1210-1224) . Ademas, Fiorucci et al. (2005) han demostrado que el pretratamiento con un donante de H2S puede disminuir la gravedad del dano gastrico inducido por AINE en ratas.

Sorprendentemente, los inventores han demostrado en la presente solicitud que la actividad antiinflamatoria de diversos AINE se ve potenciada significativamente cuando estan unidos a o se forman sales de AINE con un resto liberador de H2S. Ademas, se ha demostrado que estos derivados de AINE tienen menos efectos secundarios. En concreto, los inventores han demostrado que los derivados de AINE tienen de la presente invencion tienen una o mas de las caracteristicas adicionales siguientes: (1) producen menos dano gastrointestinal que los AINE convencionales; (2) aceleran la curacion de las ulceras gastricas preexistentes y (3) provocan significativamente menos incremento de la presion arterial sistemica que los AINE convencionales. Ademas, los derivados de AINE de la presente invencion reducen la adherencia leucocitaria al endotelio vascular, lo que puede contribuir a menos danos gastrointestinales y a menos efectos secundarios cardiovasculares.

El documento WO 2006/066894 divulga determinados derivados no liberadores de acido acetilsalicilico.

Sumario de la invención En un aspecto de la presente invencion se proporcionan derivados de AINE, comprendiendo dichos derivados un resto liberador de H2S que esta unido covalentemente a un AINE o forma una sal con un AINE. Sorprendentemente, los compuestos de la presente invencion exhiben actividad antiinflamatoria potenciada en un modelo de edema de pata inducido con carragenina en ratas cuando se comparo con el AINE solo, el resto liberador de H2S solo y la combinacion de AINE y resto liberador de H2S administrados por separado pero de forma concomitante. Ademas, los derivados de AINE de la presente invencion producen un modesto incremento de vida corta de las concentraciones plasmaticas de H2S. Sin desear quedar ligado a teoria alguna, el incremento de corta vida de las concentraciones plasmaticas de H2S, todavia dentro del intervalo fisiologico, puede contribuir a su mayor actividad antiinflamatoria.

Sorprendentemente, los compuestos de la presente invencion tambien pueden exhibir una mayor capacidad para suprimir la actividad ciclooxigenasa 2 (COX-2) y/o de ciclooxigenasa 1 (COX-1) cuando se compara con sus respectivos homologos de AINE no derivados. Dicha mayor capacidad para suprimir la COX-2 y/o la COX-1 tambien puede contribuir al incremento de la actividad antiinflamatoria observada. Ademas, los compuestos de la presente invencion que tienen una mayor inhibicion de la COX-1 mostraron una supresion significativa de la produccion de tromboxano B2 en plaquetas, que puede contribuir a reducir la toxicidad cardiovascular.

Ademas, los compuestos de la presente invencion exhiben menos efectos secundarios que sus respectivos homolo

gos derivados. Por ejemplo, algunos compuestos indujeron sorprendentemente menos lesiones gastricas que el AINE solo, a pesar de que los compuestos suprimian marcadamente la sintesis gastrica de prostaglandinas. Aunque se observa seguridad gastrica con estos derivados de AINE liberadores de H2S, no se da el caso su el AINE y el resto liberador de H2S se administran a las ratas por separado pero de forma concomitante. Sin desear quedar ligado a teoria alguna, se demostro que los compuestos de la presente invencion reducian la adherencia leucocitaria al

endotelio vascular, que puede contribuir a su seguridad gastrica. Ademas, la menor adherencia leucocitaria al endotelio vascular puede reducir los efectos secundarios cardiovasculares que con frecuencia se observan con el uso prolongado de AINE.

Ademas, los compuestos de la presente invencion indujeron, sorprendentemente, significativamente menos incremento de la presion arterial sistolica cuando se administraron a ratas con hipertension de lo que se observo cuando se administraron AINE convencionales. Una menor propension a la hipertension arterial puede reducir los efectos secundarios cardiovasculares que con frecuencia se observan con el uso prolongado de AINE.

De acuerdo con la presente invencion se proporcionan compuestos nuevos de la siguiente formula general:

B-C (O) O-X (Formula II)

en la que B-C (O) O- es un AINE que tiene un grupo carboxilo libre seleccionado del grupo que consiste en: y

Compuestos preferidos son los de las formulas siguientes:

Ester 4-tiocarbamoilfenilo de acido 2-acetoxibenzoico (XVI) , Ester 4-tiocarbamoil-fenilo de acido [2- (2, 6-diclorofenilamino) -fenil-acetico (XVII) ,

Ester 4-tiocarbamoil-fenilo de acido [1- (4-cloro-benzoil) -5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il]-acetico (XIX) ,

Ester 4-tiocarbamoil-fenilo de acido 2- (6-metoxi-naftalen-2-il) propiónico (XX) , 2- (4-isobutilfenil) propanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (XXIX) ,

2. (4-oxofenil) -fenil-propanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (XXX) ,

2. (2-fluoro-4-bifenilil) propanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (XXXI) ,

Las sales farmaceuticas aceptables de los compuestos de la presente invencion, tales como, por ejemplo, las sales con metales alcalinos y metales alcalinos terreos, aminas no toxicas y aminoacidos tambien forman parte de la presente invencion. Sales preferidas de los compuestos de la presente invencion son las sales con arginina y agmatina.

Tambien se incluyen las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables.

Los AINE de la presente invencion derivan con el resto liberador de H2S 4-hidroxitiobenzamida (en lo sucesivo en el presente documento TBZ) . Los derivados de TBZ mostraron consistentemente mejor actividad antiinflamatoria global y menos efectos secundarios en comparacion con los derivados de 5-p-hidroxifenil-1, 2-ditiol-3-tiona (ADT-OH) . Sorprendentemente, los derivados de TBZ generaron significativamente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la formula:

B-C (O) O-X (Formula II) en la que B-C (O) O- es un AINE que tiene un grupo carboxilo libre seleccionado del grupo que consiste en: y

y X es o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,

Ester 4-tiocarbamoilfenilo de acido 2-acetoxi-benzoico (XVI)

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,

Ester 4-tiocarbamoil-fenilo de acido [2- (2, 6-diclorofenilamino) -fenil-acetico (XVII)

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,

Ester 4-tiocarbamoil-fenilo de acido [2- (2-cloro-6-fluoro-fenilamino) -5-metil-fenil-acetico (XVIII)

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,

Ester 4-tiocarbamoil-fenilo de acido [1- (4-cloro-benzoil) -5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il] -acetico (XIX) ,

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,

Ester 4-tiocarbamoil-fenilo de acido 2- (6-metoxi-naftalen-2-il) -propiónico (XX)

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,

2- (4-isobutilfenil) propanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (XXIX) .

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,

2- (4-oxofenil) fenilpropanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (XXX) .

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1,

2- (2-fluoro-4-bifenilil) propanoato de 4-tiocarbamoilfenilo (XXXI) .

10. Una composicion farmaceutica, que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehiculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.

11. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la inflamacion en un sujeto que necesite dicho tratamiento.

12. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del dolor en un sujeto que necesite dicho tratamiento.

13. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la fiebre en un sujeto que necesite dicho tratamiento.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para uso en el tratamiento de la 15 inflamacion, del dolor y/o de la fiebre.