Derivados de pirazolopirimidina para su uso como antagonistas de cinasa.

Un compuesto seleccionado entre los compuestos que tienen la fórmula siguiente:

**fórmula**

en el que:

R1 es hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido con R3, heteroalquilo no sustituido o sustituido con R3, cicloalquilono sustituido o sustituido con R3, heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con R3 o heteroarilo no sustituido osustituido con R3;

R2 es heteroarilo sustituido con R4;

R3 es halógeno, -CN, -OR5, -S(O)nR6, -NR7R8, -C(O)R9, ≥N-NH2, -NR10-C(O)R11, -NR12-C(O)-OR13, -C(O) NR14R15, -NR16S(O)2R17, -S(O)2NR18, alquilo no sustituido o sustituido con R19, heteroalquilo no sustituido o sustituido con R19,cicloalquilo no sustituido o sustituido con R19, heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con R19, arilo no sustituidoo sustituido con R19 o heteroarilo no sustituido o sustituido con R19, en el que n es un número entero de 0 a 2;R4 es halógeno, -CN, -OR20 o -NR22R23.

Derivados de pirazolopirimidina para su uso como antagonistas de cinasa Declaración respecto a derechos a invenciones realizadas bajo investigación y desarrollo patrocinados por el gobierno federal

La presente invención tuvo el apoyo de una subvención de los National Institutes of Health (AI44009) . El Gobierno posee algunos derechos sobre la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las fosfoinositida-3-cinasas (PI3-K) catalizan la síntesis de los segundos mensajeros de fosfatidilinositol (PI) PI (3) P, PI (3, 4) P2 y PI (3, 4, 5) P3 (PIP3) (Fruman y col., 1998) . En el contexto celular apropiado, estos tres lípidos controlan diversos procesos fisiológicos que incluyen el crecimiento, supervivencia, diferenciación y quimiotaxis celular (Katso y col., 2001) . La familia PI3-K comprende 15 cinasas con distintas especificidades de sustrato, patrones de expresión y modos de regulación (Katso y col., 2001) . Las PI3-K de clase I (p100a, p1101, p1108 y p110y) son activadas por tirosincinasas o receptores acoplados a proteína G para generar PIP3, que emplea efectores posteriores como la vía Akt/PDK1, las cinasas de la familia Tec y las GTPasas de la familia Rho. Las PI3-K de clase II y III desempeñan un papel clave en el intercambio intracelular a través de la síntesis de PI (3) P y PI (3, 4) P2. Las PIKK son proteincinasas que controlan el crecimiento celular (mTORC1) o supervisan la integridad genómica (ATM, ATR, ADN-PK y hSmg-1) .

La importancia de estas enzimas en las diversas fisiopatologías ha convertido a la familia PI3-K en objeto de un intenso interés como una nueva clase de dianas farmacológicas (Ward y col., 2003) . Este interés se ha visto impulsado por el reciente descubrimiento de que frecuentemente p110a está mutada en tumores primarios (Samuels y col., 2004) y por la evidencia de que la lipidofosfatasa PTEN, un inhibidor de señalización PI3-K, es un supresor tumoral comúnmente inactivado (Cantley y Neel, 1999) . Se están realizando esfuerzos para desarrollar inhibidores de PI3-K de moléculas pequeñas para el tratamiento de la inflamación y la enfermedad autoinmunitaria (p1108, p110y y mTOR) , la trombosis (p1101) , la infección vírica (las PIKK) y el cáncer (p110a, mTOR y otros) . Recientemente, se han referido los primeros inhibidores selectivos de estas enzimas (Camps y col., 2005; Condliffe y col., 2005; Jackson y col., 2005; Knight y col., 2004; Lau y col., 2005; Sadhu y col., 2003) .

Las proteintirosincinasas, las protein-serin/treonin-cinasas y las lipidocinasas son clases distintas de proteínas que desempeñan papeles fundamentales en la regulación y proliferación de la actividad celular. Las pequeñas moléculas que inhiben estas clases de proteínas tienen el potencial de perturbar las vías disfuncionales/patológicas en dos puntos distintos. Por ejemplo, se sabe que la señalización a través de receptores de tirosincinasas está desregulada en varios tipos de cáncer. Esta vía de señalización implica proteínas posteriores como PI3-Cinasa. Se sabe que la señalización a través de la serin/treonin-proteincinasa mTOR (también conocida como diana de rapamicina en mamíferos) regula el crecimiento celular, la proliferación celular, la motilidad celular, la supervivencia celular, la síntesis de proteínas y la transcripción. La disrupción de la vía mTOR interviene como un factor que contribuye a varios procesos de enfermedades humanas, especialmente varios tipos de cáncer. Un inhibidor que bloquea la actividad de proteintirosincinasa y PI3-Cinasa, mTOR y PI3-Cinasa aberrante, o mTOR, proteintirosincinasa y PI3-Cinasa, tiene el potencial de interrumpir la señalización aberrante en dos o tres niveles diferentes. La doble o triple inhibición por una molécula pequeña puede magnificar la potencia del fármaco, aumentando el potencial terapéutico del compuesto.

La presente invención cumple estas y otras necesidades de la técnica proporcionando una nueva clase de antagonistas de PI3-cinasa, antagonistas de PI3-cinasa y tirosincinasa, antagonistas de PI3-Cinasa y mTOR, y antagonistas de PI3-Cinasa, mTOR y tirosincinasa.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto que algunos compuestos descritos en la presente memoria descriptiva son potentes antagonistas de PI3-cinasa, PI3-cinasa y tirosincinasa, PI3-Cinasa y mTOR, o PI3-Cinasa, mTOR y tirosincinasa.

En consecuencia, en un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula: en la que:

R1 es hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido con R3, heteroalquilo no sustituido o sustituido con R3, cicloalquilo no sustituido o sustituido con R3, heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con R3 o heteroarilo no sustituido o sustituido con R3;

R2 es heteroarilo sustituido con R4;

R3 es halógeno, -CN, -OR5, -S (O) nR6, -NR7R8, -C (O) R9, =N-NH2, -NR10-C (O) R11, -NR12-C (O) -OR13, -C (O) NR14R15, NR16S (O) 2R17, -S (O) 2NR18, alquilo no sustituido o sustituido con R19, heteroalquilo no sustituido o sustituido con R19, cicloalquilo no sustituido o sustituido con R19, heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con R19, arilo no sustituido o sustituido con R19 o heteroarilo no sustituido o sustituido con R19, en el que n es un número entero de 0 a 2;

R4 es halógeno, -CN, -OR20, o -NR22R23;

R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 son independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido con R35, heteroalquilo no sustituido o sustituido con R35, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con R35, arilo no sustituido o sustituido con R35 o heteroarilo no sustituido o sustituido con R35;

R20, R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido o heteroalquilo no sustituido;

R19, R34 y R35 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido o heteroarilo no sustituido.

En la presente memoria descriptiva se describen nuevos antagonistas de cinasa que son antagonistas de unión a la bolsa de afinidad de PI3-Cinasa (por ejemplo, un antagonista de pirazolopirimidina de unión a la bolsa de afinidad de PI3-Cinasa o un antagonista de pirrolopirimidina de unión a la bolsa de afinidad de PI3-Cinasa) . El antagonista de unión a la bolsa de afinidad de PI3-Cinasa es un compuesto que contiene una fracción de unión a la bolsa de afinidad de PI3-Cinasa. Los antagonistas de pirazolopirimidina de unión a la bolsa de afinidad de PI3-Cinasa de la presente invención son compuestos de pirazolopirimidina sustituidos que contienen una fracción de unión a la bolsa de afinidad de PI3-Cinasa. Análogamente, los antagonistas de pirrolopirimidina de unión a la bolsa de afinidad de PI3-Cinasa descritos en la presente memoria descriptiva son compuestos de pirrolopirimidina sustituidos que contienen una fracción de unión a la bolsa de afinidad de PI3-Cinasa.

En la presente memoria descriptiva se describen antagonistas de cinasa de la Fórmula (I) , definidos más adelante.

En la presente memoria descriptiva se describen también procedimientos de reducción de la actividad catalítica de una PI3-Cinasa (por ejemplo, una cinasa p1108) . El procedimiento incluye la etapa de puesta en contacto de dicha PI3-cinasa con una magnitud decreciente de actividad de un compuesto de la presente invención (es decir, antagonistas de unión a la bolsa de afinidad de PI3-Cinasa, o un antagonista de la Fórmula I) .

En la presente memoria descriptiva se describe también un procedimiento de tratamiento de una dolencia mediada por actividad de PI3-cinasa, actividad de PI3-cinasa y actividad de tirosincinasa, actividad de PI3cinasa y actividad de mTOR, o actividad de PI3-cinasa, actividad de tirosincinasa y actividad de mTOR en un sujeto necesitado de dicho tratamiento. El procedimiento incluye la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención (es decir, antagonistas de unión a la bolsa de afinidad de PI3-Cinasa, o un antagonista de la Fórmula I) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La fig. 1 ilustra estructuras de compuestos representativos de once quimiotipos de inhibidores de PI3-

K.

La fig. 2 ilustra estructuras de inhibidores de PI3-K selectivos de isoformas. A. Estructura de ATP en el sitio activo de p110y, que resalta diferentes regiones de la bolsa de unión a ATP. B. Alineación de todas las estructuras cocristalinas de inhibidores de PI3-K referidas. Met 804 adopta una conformación ascendente en todas las estructuras excepto PIK-39. C. Estructuras o modelos de inhibidores de PI3-K selectivos de isoformas unidos a p110y. D. Estructuras... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos que tienen la fórmula siguiente:

en el que:

R1 es hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido con R3, heteroalquilo no sustituido o sustituido con R3, cicloalquilo no sustituido o sustituido con R3, heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con R3 o heteroarilo no sustituido o sustituido con R3;

R2 es heteroarilo sustituido con R4;

R3 es halógeno, -CN, -OR5, -S (O) nR6, -NR7R8, -C (O) R9, =N-NH2, -NR10-C (O) R11, -NR12-C (O) -OR13, -C (O) NR14R15, NR16S (O) 2R17, -S (O) 2NR18, alquilo no sustituido o sustituido con R19, heteroalquilo no sustituido o sustituido con R19, cicloalquilo no sustituido o sustituido con R19, heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con R19, arilo no sustituido o sustituido con R19 o heteroarilo no sustituido o sustituido con R19, en el que n es un número entero de 0 a 2;

R4 es halógeno, -CN, -OR20 o -NR22R23; R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 son independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido con R35, heteroalquilo no sustituido o sustituido con R35, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido o sustituido con R35, arilo no sustituido o sustituido con R35 o heteroarilo no sustituido o sustituido con R35;

R20, R22 y R23 son independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido o heteroalquilo no sustituido;

R19, R34 y R35 son independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido o heteroarilo no sustituido. 30

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es:

en el que: W1, W2, W3 y W4 son independientemente =CH-, =CR4- o =N-; en el que al menos uno entre W1, W2, W3 y W4 es =CR4-; y el anillo A es un heteroarilo sustituido o no sustituido.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es: en el que:

W1, W2, W3 y W4 son independientemente =CH-, =CR4- o =N-;

en el que al menos uno entre W1, W2, W3 y W4 es =CR4-; y

el anillo A es un anillo de 6 ó 7 miembros parcial o totalmente no saturado.

4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:

R2 es piridinilo sustituido con R4, pirimidinilo sustituido con R4, tiofenilo sustituido con R4, furanilo sustituido con R4, indolilo sustituido con R4, benzoxadiazolilo sustituido con R4, benzodioxolilo sustituido con R4, benzodioxanilo sustituido con R4, tianaftanilo sustituido con R4, pirrolopiridinilo sustituido con R4, indazolilo sustituido con R4, quinolinilo sustituido con R4, quinoxalinilo sustituido con R4, piridopirazinilo sustituido con R4, quinazolinonilo sustituido con R4, cromenonilo sustituido con R4, benzoisoxazolilo sustituido con R4, imidazopiridinilo sustituido con R4, benzofuranilo sustituido con R4, dihidro-benzofuranilo sustituido con R4, dihidro-benzodioxinilo sustituido con R4, benzoimidazolonilo sustituido con R4 o benzotiofenilo sustituido con R4.

5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es pirrolpiridinilo sustituido con R4, quinolinilo sustituido con R4, indazolilo sustituido con R4, indolilo sustituido con R4.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 y R18 son independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido, heteroalquilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido, heterocicloalquilo no sustituido, arilo no sustituido o heteroarilo no sustituido.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es alquilo no sustituido

o sustituido con R3, cicloalquilo no sustituido o sustituido con R3.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido con R3 o cicloalquilo C3-C6 no sustituido o sustituido con R3.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es alquilo C1-C4 no sustituido o sustituido con R3 o ciclopentilo no sustituido o sustituido con R3.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es metilo o alquilo ramificado C3-C6 no sustituido.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6: en el que R1 es isopropilo.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R3 es alquilo no sustituido o sustituido con R19, cicloalquilo no sustituido o sustituido con R19 o arilo no sustituido o sustituido con R19.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R19 es alquilo no sustituido o cicloalquilo no sustituido.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R19 es alquilo C1-C4 no sustituido o ciclopentilo no sustituido.

15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es isopropilo y R2 es 5-hidroxiindol-2-ilo.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal.

18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad seleccionada entre un trastorno de la resorción ósea, leucemia mielógena crónica, inflamación anómala, enfermedad autoinmunitaria, trombosis, asma o cáncer.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad seleccionada entre: enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer ovárico, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores cerebrales primarios, cáncer, insulinoma pancreático maligno, tumor carcinoide maligno, cáncer de la vejiga urinaria, lesiones cutáneas premalignas, cáncer testicular, linfomas, cáncer tiroideo, neuroblastoma, cáncer esofágico, cáncer del aparato genitourinario, hipercalcemia maligna, cáncer endometrial, cáncer corticosuprarrenal,

neoplasias del páncreas endocrino y exocrino, y cáncer de próstata; o una enfermedad seleccionada entre cáncer de hígado, cáncer de colon, cáncer de mama, melanoma, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica o carcinoma broncopulmonar no microcítico.

20. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre un trastorno de la resorción ósea, leucemia mielógena crónica, inflamación anómala, enfermedad autoinmunitaria, trombosis, asma o cáncer.

21. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre: enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, mieloma múltiple, neuroblastoma, cáncer ovárico, rabdomiosarcoma, trombocitosis primaria, macroglobulinemia primaria, tumores cerebrales primarios, cáncer, insulinoma pancreático maligno, tumor carcinoide maligno, cáncer de la vejiga urinaria, lesiones cutáneas premalignas, cáncer testicular, linfomas, cáncer tiroideo, neuroblastoma, cáncer esofágico, cáncer del aparato genitourinario, hipercalcemia maligna, cáncer endometrial,

cáncer corticosuprarrenal, neoplasias del páncreas endocrino y exocrino, y cáncer de próstata; o una enfermedad seleccionada entre cáncer de hígado, cáncer de colon, cáncer de mama, melanoma, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica o carcinoma broncopulmonar no microcítico.