Derivados de NDGA modificados por un puente de butano tetra-O-sustituidos, su síntesis y uso farmacéutico.

Compuesto derivado de ácido nordihidroguaiarético tetra-O-sustituido modificado con un puente de butano (BB-Sb4N),

que tiene la siguiente estructura general (Fórmula VI), y sus sales farmacéuticamente aceptables: **Fórmula**

en el que cada Z se selecciona del grupo que consiste en H, -CHO, -CN, -CH2CH3, -CH2Cl, -CH2Br y -CH2F; en el que Y se selecciona del grupo que consiste en:

-A-R;

-(CH2)xHal, en el que x es un número entero de 1 a 10, y Hal es un átomo de halógeno, en particular cualquiera de cloro, flúor, bromo o yodo;

-(CH2CH2O)yH, en el que y es un número entero de 1 a 10; y

un grupo unido a carbamato seleccionado del grupo que consiste en: **Fórmula**

en el que n es un número entero de 1 a 6, T1 es una cadena de hidrocarburo lineal saturada de 2-6 carbonos y, opcionalmente, 1-3 átomos de halógeno, T2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 0-3 dobles enlaces y que contiene opcionalmente 1-3 átomos de cualquiera entre O, N y S y T3 es metilo o etilo;

en el que cuando Y es -A-R, R es un grupo terminal y A es una cadena lateral de hidrocarburo lineal saturado con heteroátomos opcionales que está unido en un extremo a los grupos O del residuo de hidroxilo respectivo mediante un enlace éter o un enlace carbamato y en el otro extremo a un carbono o un heteroátomo en el grupo terminal R;

la cadena lateral A se selecciona del grupo que consiste en una cadena de hidrocarburo saturada lineal C2 - C16, opcionalmente con 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, unida a los grupos O de los residuos de hidroxilo respectivos de NGDA a través de un enlace éter; y 1-5 unidades de una cadena de polietilenglicol (PEG);

el grupo terminal R se selecciona del grupo que consiste en:

un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste en un anillo totalmente saturado con 1 a 3 heteroátomos de N, O o S; un anillo que contiene de 1 a 3 dobles enlaces para un anillo de 6 ó 7 miembros y de 1 a 2 dobles enlaces para un anillo de 5 miembros, con de 1 a 3 heteroátomos de N, O o S para el anillo de 5 a 7 miembros; un anillo que contiene un enlace carbamato, un enlace urea, un enlace carbonato o 50 un enlace amida; y

un grupo soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en una sal de metal alcalino de ácido sulfónico; una sal de metal alcalino de ácido fosfónico; una sal farmacéuticamente aceptable; un azúcar y un grupo polihidroxilo.

Derivados de NDGA modificados por un puente de butano tetra-O-sustituidos, su síntesis y uso farmacéutico

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a derivados de ácido nordihidroguaiarético, métodos de preparación de los mismos y métodos de utilización de los mismos para el tratamiento de infecciones virales, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades vasculares (incluyendo cardiovasculares) y enfermedades proliferativas, tales como cáncer.

El ácido nordihidroguaiarético (NDGA, la fórmula I) tiene la siguiente estructura química, en la que hay dos grupos catecol, y un puente de 2, 3-dimetilbutano. El puente de butano une dos grupos catecol a través de una posición 4. El NDGA es un compuesto natural que puede aislarse de la resina de las hojas de Larrea tridentata, una planta del desierto indígena del suroeste de Estados Unidos y México. Tiene una conformación de forma meso de [0003] La investigación sobre NDGA y sus derivados ha atraído un creciente interés recientemente. Se ha descrito un gran número de derivados de NDGA, y podrían clasificarse de la siguiente manera:

Tipo 1: NDGA unido por éter, los derivados más comunes de NDGA, en el que un grupo sustituido está unido químicamente a uno o más de los grupos hidroxi de los grupos catecol.

Tipo 2: derivados de NDGA unidos por éster, en los que un grupo sustituido está unido covalentemente a uno o más de los grupos hidroxilo de los grupos catecol.

Tipo 3: derivados de NDGA terminados en anillos, en los que dos grupos hidroxilo en los grupos catecol se unían entre sí para formar anillos de 5-6 miembros a través de enlaces éter o carbonato.

Tipo 4: derivados de NDGA disustituidos, en los que un grupo hidroxilo del catecol está metilado, el otro está unido covalentemente a un grupo sustituido.

Tipo 5: modificaciones del anillo fenilo, en las que los grupos sustituidos están químicamente unidos al anillo fenilo.

Tipo 6: modificaciones del puente de butano, en las que se eliminaron o modificaron dos grupos metilo en el puente por grupos sustituidos.

El NDGA y sus derivados sintéticos tienen numerosas características. Al ser un inhibidor de las lipoxigenasas, el NDGA puede inducir la nefropatía quística en la rata. 1Además, muestra diversas bioactividades, incluyendo la inhibición de la proteína quinasa C, 2la inducción de la apoptosis, 3alteraciones de la membrana celular, 4elevación del nivel de Ca2+ celular 5 y la activación de canales de Ca2+ en células de músculo liso, 6 rotura de fibrilas de betaamiloide de Alzheimer preformadas in vitro, antioxidación, 8 etc. Este producto natural NDGA se usa comercialmente como un aditivo alimentario para conservar las grasas y mantequilla en algunas partes del mundo. Recientemente, los derivados del lignanos de planta NDGA se han utilizado para bloquear la replicación viral a través de la inhibición de la transcripción viral. 9-16 Estos compuestos pueden inhibir la producción de transcritos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) , 9-13 virus del herpes simplex (HSV) , 14, 15 y el virus del papiloma humano (VPH) 16 mediante la desactivación de sus promotores dependientes de Sp1. Además, el ácido (tetra-Ometil) nordihidroguaiarético (M4N, Fórmula II, terameprocol) puede funcionar como un inhibidor de la transcripción proviral anti-VIH y causa la detención del crecimiento de una variedad de células humanas y de ratón transformadas en cultivo y en ratones. 17-19 El compuesto M4N se encuentra actualmente en ensayos clínicos contra los cánceres humanos.

Aunque M4N (Fórmula II) es un agente anticancerígeno sorprendentemente eficaz y no tóxico, M4N y varios otros NDGA metilados, muestran todos una escasa solubilidad en agua que en parte limita su aplicación para ciertos estudios de acción de fármacos. Para evitar este problema, se ha diseñado y sintetizado un derivado soluble en agua del NDGA, ácido (tetra-O-dimetilglicil) nordihidroguaiarético (G4N, Fórmula III) .11, 18

G4N es un inhibidor insensible a mutaciones muy eficaz para el VIH-1, HSV-1 y HSV-2. 17, 22 Sin embargo, es algo inestable y tiene una vida media relativamente corta en solución acuosa, al parecer debido a los enlaces éster que unen los grupos de dimetil glicina en el esqueleto principal de NDGA. 18

Por lo tanto, existe la necesidad de derivados de NDGA, algunos con una mejor solubilidad en agua, así como una buena estabilidad, como compuestos solubles en agua y como compuestos hidrófobos que tienen los efectos farmacéuticos deseados. Los inventores han desarrollado nuevos derivados de NDGA que tienen estas ventajas y serán útiles en composiciones terapéuticas y métodos de tratamiento.

RESUMEN BREVE DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos derivados de ácido nordihidroguaiarético, composiciones farmacéuticas, métodos de preparación de los mismos, y métodos de utilización de los mismos y los kits que los incluyen para el tratamiento de enfermedades y trastornos, en particular, las enfermedades resultantes o asociadas con una infección por virus, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad metabólica, una enfermedad vascular o una enfermedad proliferativa.

La presente invención se basa en la investigación derivada del hallazgo de los inventores de que el 1, 4-bis (catecol-4-il) -butano (Fórmula IV) , un NDGA de doble desmetilado, mostró 10 veces más potencia que NDGA como inhibidor de la proliferación de células de cáncer de pulmón de célula pequeña H-69 (MaDonal, R. W.; Bunjobpon, W; Liu, T.; Fessler, S.; Pardo, O. E.; Freer, I. K. A.; Glaser, M.; Seckl, M. J.; Robins, D. J.; Anti-cancer Drug Design, 2001, 16 (6) , 261-270) .

El documento US 4708964 describe dialdehído alfa, beta bis (3, 4-dihidroxibencil) succínico y en la columna 3, líneas 35-41 su uso contra la psoriasis, proliferación celular, alergias de la piel, mordeduras de insectos, rinitis alérgica, conjuntivitis, alergia al polen, asma bronquial, gastroenteritis alérgica, contracciones uterinas, hiperactividad del colon y broncoespasmos.

Lambert, J.D.; Dorr, R.T.; y Timmermann, B.N. Pharmaceutical Biology 2004, 24 (2) , 149-158 describe en la página 153 columna 2 párrafo 3 la utilización de éteres O-metílicos de NDGA contra VIH y otros virus y en las páginas 151-153 la utilización de ácido norhidroguaiarético (NDGA) contra el cáncer, infecciones virales y enfermedades metabólicas, artritis, problemas de riñón, tuberculosis, cáncer e inflamación y como antiséptico también.

Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto derivado de ácido nordihidroguaiarético tetraO-sustituido modificado con un puente de butano designado como "BB-Sb4N", que tiene la siguiente estructura general (Fórmula VI) , así como sus sales farmacéuticamente aceptables:

En la designación "BB-Sb4N", "BB" significa el aspecto de la modificación de puente de butano del componente N de la base NDGA y "Sb4N" significa el aspecto de ácido nordihidroguaiarético tetra-O-sustituido del compuesto derivado del ácido nordihidroguaiarético tetra-O-sustituido modificado por el puente de la presente invención. El compuesto contiene dos unidades catecol, un puente de butano y cuatro grupos Y, cada uno sustituido por H en los grupos hidroxilo de NDGA ( a veces referidos como “el grupo sustituido Y”) designado por "Sb4" en "Sb4N."

El puente de butano une las dos unidades de catecol en las posiciones 1, 4 a través de la posición 4 en los anillos fenilo de las unidades catecol. Los sustituyentes (Z) en las posiciones 2, 3 del puente de butano se seleccionan del grupo que consiste en H, -CHO, -CN, -CH2CH3, -CH2Cl, -CH2Br y -CH2F.

Y se selecciona del grupo que consiste en:

- A-R; - (CH2) xHal, en el que x es un número entero de 1 a 10, y Hal es un átomo de halógeno, en particular cualquiera de cloro, flúor, bromo o yodo; - (CH2CH2O) yH, en el que y es un número entero de 1 a 10; y un grupo unido a carbamato seleccionado del grupo que consiste en:

en el que n es un número entero de 1 a 6, T1 es una cadena de hidrocarburo lineal saturada de 2-6 carbonos y, opcionalmente, 1-3 átomos de halógeno, T2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 0-3 dobles enlaces y que contiene opcionalmente 1-3 átomos de cualquiera entre O, N y S y T3 es metilo o etilo.

Cuando Y es -A-R, R es un grupo terminal y A es una cadena lateral de hidrocarburo lineal saturado con heteroátomos opcionales que está unido en un extremo a los grupos O del residuo de hidroxilo respectivo mediante un enlace éter o un enlace carbamato y el otro extremo a un carbono o un heteroátomo en el grupo terminal... [Seguir leyendo]

1. Compuesto derivado de ácido nordihidroguaiarético tetra-O-sustituido modificado con un puente de butano (BB-Sb4N) , que tiene la siguiente estructura general (Fórmula VI) , y sus sales farmacéuticamente aceptables:

en el que cada Z se selecciona del grupo que consiste en H, -CHO, -CN, -CH2CH3, -CH2Cl, -CH2Br y -CH2F; en el que Y se selecciona del grupo que consiste en:

- A-R; - (CH2) xHal, en el que x es un número entero de 1 a 10, y Hal es un átomo de halógeno, en particular cualquiera de cloro, flúor, bromo o yodo; - (CH2CH2O) yH, en el que y es un número entero de 1 a 10; y un grupo unido a carbamato seleccionado del grupo que consiste en:

en el que n es un número entero de 1 a 6, T1 es una cadena de hidrocarburo lineal saturada de 2-6 carbonos y, opcionalmente, 1-3 átomos de halógeno, T2 es un anillo de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente 0-3 dobles enlaces y que contiene opcionalmente 1-3 átomos de cualquiera entre O, N y S y T3 es metilo o etilo; en el que cuando Y es -A-R, R es un grupo terminal y A es una cadena lateral de hidrocarburo lineal saturado con heteroátomos opcionales que está unido en un extremo a los grupos O del residuo de hidroxilo respectivo mediante un enlace éter o un enlace carbamato y en el otro extremo a un carbono o un heteroátomo en el grupo terminal R; la cadena lateral A se selecciona del grupo que consiste en una cadena de hidrocarburo saturada lineal C2 - C16, opcionalmente con 1-5 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, unida a los grupos O de los residuos de hidroxilo respectivos de NGDA a través de un enlace éter; y 1-5 unidades de una cadena de polietilenglicol (PEG) ; el grupo terminal R se selecciona del grupo que consiste en:

un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste en un anillo totalmente saturado con 1 a 3 heteroátomos de N, O o S; un anillo que contiene de 1 a 3 dobles enlaces para un anillo de 6 ó 7 miembros y de 1 a 2 dobles enlaces para un anillo de 5 miembros, con de 1 a 3 heteroátomos de N, O o S para el anillo de 5 a 7 miembros; un anillo que contiene un enlace carbamato, un enlace urea, un enlace carbonato o un enlace amida; y un grupo soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en una sal de metal alcalino de ácido sulfónico; una sal de metal alcalino de ácido fosfónico; una sal farmacéuticamente aceptable; un azúcar y un grupo polihidroxilo.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 1, 4-bis[3, 4-bis[3- (piperidin-1-il) propoxi]fenil]butano y sus sales farmacológicamente aceptables.

3. Composición que comprende el compuesto BB-Sb4N, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, y un portador farmacéuticamente aceptable, opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. Compuesto, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una composición, según la reivindicación 3, para utilizar en un método de tratamiento o profilaxis.

5. Compuesto, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una composición, según la reivindicación 3, para utilizar en un método de tratamiento o profilaxis de una infección viral.

6. Compuesto, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una composición, según la reivindicación 3, para utilizar en un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad proliferativa.

7. Compuesto, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una composición, según la reivindicación 3, para utilizar en un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad inflamatoria.

8. Compuesto, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una composición, según la reivindicación 3, para utilizar en un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad metabólica. 10

9. Compuesto, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una composición, según la reivindicación 3, para utilizar en un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad vascular.

10. Kit que comprende una composición farmacéutica que comprende el compuesto BB-Sb4N, según la

reivindicación 1 o la reivindicación 2, e instrucciones para utilizar en un método de tratamiento o profilaxis de por lo menos una de una infección viral, una enfermedad proliferativa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad metabólica y una enfermedad vascular.