Derivados de N-(pirrolo[2,3-d]pirimidin-3-ilacetil)-glutámico.

LOS DERIVADOS DE ACIDO N-(ACIL)GLUTAMICO EN LOS QUE EL GRUPO ACIDO SE SUSTITUYE CON UN GRUPO 4-HIDROXIPIRROLO[2,

3-D]-PIRIMIDIN-3-IL SON AGENTES ANTINEOPLASTICOS. UNA TIPICA PERSONIFICACION ES ACIDO N-[ 4-(2-{ 4-HIDROXI-6-AMINOPIRROLO[ 2, 3-D]PIRIMIDIN-3-IL}-ETIL) BENZOILO]-L-GLUTAMICO.

El presente invento se refiere a derivados de ácido glutámico que tienen la fórmula

I

en donde:

R¹ es - OH o - NH₂;

R² es hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable;

R³ es 1,4 - fenileno o 1,3 - fenileno insustituido o sustituido por cloro, fluoro, metilo, metoxilo, o trifluorometilo; tienedilo insustituido o sustituido por cloro, fluoro, metilo, metoxilo, o trifluorometilo; ciclohexandiilo; o un grupo alifático divalente lineal o ramificado con 2 a 4 átomos de carbono;

R⁴ es hidrógeno;

R⁵ es hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, o amino;

y la configuración sobre el átomo de carbono designado * es S.

Los compuestos de este invento se describen aquí como incorporando el sistema de anillo heterocíclico pirrolo[2,3 - d]pirimidina cuyo sistema de anillo es numerado como sigue:

Se apreciará que las pirrolo[2,3 - d]pirimidinas como se expone en la fórmula I son el equivalente tautomérico de las estructuras 5 - H - 6 - oxo o 5 - H - 6 - amino correspondientes. A menos que se indique de otro modo, con el fin de simplificar los compuestos se exponen aquí y nombran utilizando la convención 6 - hidroxi y 6 - amino, entendiéndose que las estructuras 5 - H - 6 - oxo y 5 - H - 6 - imino son totalmente equivalentes.

Los compuestos de fórmula I tienen un efecto inhibidor sobre una o mas enzimas que utilizan ácido fólico y en particular derivados metabólicos de ácido fólico como un substrato. Los compuestos resultan particularmente activos como inhibidores de timidilato sintetasa, que cataliza la metilación del ácido deoxiuridílico a ácido deoxitimidílico utilizando N⁵,N¹⁰ - metiliden - tetrahidrofolato como una coenzima. Los compuestos pueden utilizarse por tanto, solos o en combinación, para inhibir el crecimiento de aquellos neoplasmas que de otro modo dependen de la enzima inhibida.

Los compuestos de la fórmula I tienen un efecto inhibidor sobre una o mas enzimas que utilizan ácido fólico, y en particular derivados metabólicos de ácido fólico, como un substrato. Los compuestos resultan parrticularmente activos como inhibidores de timidilato sintetasa, que cataliza la metilación de ácido deoxiuridílico a ácido deoxitimidílico utilizando N⁵,N¹⁰ - metiliden - tetrahidrofolato como una coenzima. Los compuestos por tanto pueden utilizarse, solos o en combinación, para inhibir el desarrollo de aquellos neoplasmas que de otro modo dependen de la enzima inhibida.

El invento se refiere también a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I, a procedimientos para la preparación de estos compuestos y sus sales, a intermedios químicos útiles en la preparación de estos compuestos, a un método para combatir desarrollo neoplástico en un mamífero, y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos o sus sales.

Un primer grupo de intermedios químicos útiles, que pueden convertirse directamente en los compuestos finales deseados de fórmula I mediante la separación de grupos protectores, son compuestos de la fórmula:

II

en donde

R³ tiene el significado antes indicado;

R^2¢ es hidrógeno o un grupo protector carboxi;

R^4¢ es hidrógeno;

R^5¢ es hidrógeno, alquilo, amino, o amino que comporta un grupo protector, y

R⁶ es hidrógeno o alcanoiloxilo;

siendo por lo menos uno de R^2¢ y R^5¢ un grupo protector carboxilo, un grupo protector hidroxilo, o un grupo protector amino, respectivamente.

Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse en forma del ácido dicarboxílico libre, en cuyo caso ambos grupos R² son hidrógeno. Alternativamente los compuestos pueden utilizarse con frecuencia ventajosamente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en cuyo caso uno o ambos grupos R² son un catión farmacéuticamente aceptable. Estas formas de sal, incluyendo sus hidratos, son con frecuencia cristalinas y ventajosas para formar soluciones o formular composiciones farmacéuticas. Sales farmacéuticamente aceptables con bases incluyen las formadas a partir de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, metales atóxicos, aminas amónicas, y mono - , di - y trisustituidas, tal como, por ejemplo, las sales sódica, potásica, lítica, calcica, de magnesio, aluminio, zinc, amonio, trimetilamonio, trietanolamonio, piridinio y piridinio sustituidas. Son ventajosas las sales mono y disódicas, particularmente la sal disódica.

El grupo R³ es un grupo divalente que tiene por lo menos dos átomos de carbono entre los átomos de carbono que comportan enlaces de valencia libre. R³ puede ser, por ejemplo, un anillo 1,4 - fenileno o 1,3 - fenileno que está insustituido o sustituido opcionalmente por cloro, fluoro, metilo, metoxilo o trifluorometilo.

Alternativamente, R³ puede ser un grupo de tienediilo, que es, un anillo de tiofeno del que se han separado dos átomos de hidrógeno de dos átomos de carbono de anillo, como por ejemplo los sistemas de anillo de tieno - 2,5 - diilo, tieno - 3,5 - diilo, tieno - 2,4 - diilo, y tieno - 3,4 - diilo, cuyos sistemas de anillo pueden estar insustituidos o sustituidos por cloro, fluoro, metilo, metoxilo o trifluorometilo. Se apreciará que mientras en el extracto el sistema tieno - 3,5 - diilo es el equivalente del sistema tieno - 2,4 - diilo, los dos términos se utilizan aquí para denotar las dos formas isoméricas resultantes de la orientación del anillo tiofénico dentro del resto de la molécula: o sea la estructura en donde el grupo carboxilo expuesto adyacente a R³ se encuentra en la posición 2 del anillo tiofeno y en donde el grupo carboxi expuesto adyacente a R³ está en la posición 3 del anillo de tiofeno.

Alternativamente, R³ puede ser un grupo de ciclohexandiilo, o sea un grupo de cicloalcano divalente de 6 átomos de carbono tal como ciclohexano - 1,3 - diilo y ciclohexano - 1,4 - diilo.

Alternativamente, R³ puede ser un alcandiilo, o sea un grupo alifático divalente lineal o ramificado de 2 a 4 átomos de carbono tal como etano, trimetileno, tetrametileno, propan - 1,2 - diilo, propan - 2,3 - diilo, butan - 2,3 - diilo, butan - 1,3 - diilo, y butan - 2,4 - diilo. De nuevo se apreciará que mientras en el extracto propan - 1,2 - diilo es el equivalente de propan - 2,3 - diilo, y butan - 1,3 - diilo el equivalente de butan - 2,4 - diilo, los dos términos se utilizan aquí para denotar las dos formas isoméricas resultantes de la orientación de una cadena de alcandiilo simétrica con respecto al resto de la molécula.

Los grupos protectores designados por R^2¢ y R^5¢ y aquí utilizados denotan grupos que generalmente no se encuentran en los compuestos terapéuticos finales pero que se introducen intencionalmente en una etapa de la sintesis con el fin de proteger grupos que de otro modo podrían reaccionar en el curso de manipulaciones químicas, separándose luego en una etapa posterior de la sintesis.

Debido a que los compuestos que comportan estos grupos protectores son or tanto de importancia principalmente como intermedios quimicos (si bien algunos derivados exhiben también actividad biológica), su estructura precisa no es crítica. Numerosas reacciones para la formación y separación de estos grupos protectores se describen en una serie de trabajos corrientes incluyendo, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London y New York, 1973; Greene, Th. W. "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New Yoerk, 1981; "The Peptides", Vol. I, Schröder and Lubke, Academic Press, London y New York, 1965; "Methoden der organischen Chemie", Houben - Weyl, 4^a edición, Vol. 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, cuya descripción se incorpora aquí como referencia.

Con respecto a R^2¢ , puede protegerse un grupo carboxilo como un grupo éster que es separable de modo selectivo bajo condiciones suficientemente suaves para no interrumpir la estructura deseada... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula

en donde:

R¹ es - OH o - NH₂;

R² es hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable;

R³ es 1,4 - fenileno o 1,3 - fenileno insustituido o sustituido por cloro, fluoro, metilo, metoxilo, o trifluorometilo; tienedilo insustituido o sustituido por cloro, fluoro, metilo, metoxilo, o trifluorometilo; ciclohexandiilo; o un grupo alifático divalente lineal o ramificado con 2 a 4 átomos de carbono;

R⁴ es hidrógeno;

R⁵ es hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, o amino;

y la configuración sobre el átomo de carbono designado ^* es S;

que comprende hidrogenar catalíticamente un compuesto de la fórmula

en donde

Z¹ es hidrógeno, o Z¹ tomado junto con R^4¢ es un enlace carbono - carbono;

R^2¢ es hidrógeno o un grupo protector carboxi;

R³ es como se ha definido antes;

R^4¢ , cuando se toma independientemente de Z¹, es hidrógeno;

R^5¢ es hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, amino, o un grupo protector amínico; y

R⁶ es hidrógeno o alcanoiloxilo;

para producir un compuesto de la fórmula

en donde X, R^2¢ , R³, R^4¢ , R^5¢ y R⁶ tienen el significado antes indicado;

y cuando X = COOR^2¢ , acoplamiento con un ácido glutámico protegido para formar un compuesto en donde

y separando cualquier grupo protector.

2. El procedimiento, de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de ácido N - [4 - [2 - (4 - hidroxi - 6 - aminopirrolo[2, 3 - d]pirimidin - 3 - il)etil]benzoil} - L - glutámico y sus sales farmacéuticamente aceptables.