Derivados de 3,5-dihidroxiciclopentano para su uso en el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular y para estimular el crecimiento capilar.

Un compuesto según una de las fórmulas**Fórmula**

o su sal farmacéuticamente aceptable

en donde una línea de rayas representa la presencia o ausencia de un enlace:

donde R es;**Fórmula**

Derivados de 3, 5-dihidroxiciclopentano para su uso en el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular y para estimular el crecimiento capilar

Referencia cruzada La presente solicitud reivindica la solicitud provisional de Estados Unidos con número de serie 61/022, 282, presentada el 18 de enero de 2008, y la solicitud no provisional de Estados Unidos con número de serie 12/352, 995 presentada el 13 de enero de 2009, ambas incorporadas a la presente memoria por referencia en su totalidad.

Antecedentes Los hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de una serie de afecciones hipertensivas oculares, tal como episodios hipertensivos por trabeculectomía post-quirúrgica y post-láser, como también tratamientos auxiliares prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad del ojo caracterizada por un incremento de la presión intraocular. En base a su etiología, el glaucoma ha sido clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser o bien de ángulo abierto, o agudo o crónico de ángulo cerrado. El glaucoma secundario proviene de enfermedades oculares pre-existentes tales como uveítis, tumor intraocular o un aumento de cataratas.

Aún se desconocen las causas subyacentes del glaucoma primario. El aumento de la tensión intraocular se debe a la obstrucción del flujo de humor acuoso. En el glaucoma crónico de ángulo abierto, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas parecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está obstaculizado. En el glaucoma de ángulo cerrado agudo o crónico, la cámara anterior es superficial, el ángulo de filtración está estrechado, y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal of Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia adelante contra el ángulo, y puede producir el bloqueo y precipitar así un episodio agudo. Los ojos con estrechamiento de los ángulos de las cámaras anteriores están predispuestos a episodios de glaucoma agudo de ángulo cerrado de diversos grados de gravedad.

El glaucoma secundario es causado por cualquier interferencia con el flujo de humor acuoso desde la cámara posterior hacia la cámara anterior y subsiguientemente hacia el canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede prevenir el escape acuoso, causando sinequia posterior completa en iris bombé, y puede obstruir el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son tumores intraoculares, aumento de cataratas, oclusión venosa retinal central, traumatismo en el ojo, procedimientos operatorios y hemorragia intraocular.

Teniendo en cuenta todos los tipos en conjunto, el glaucoma ocurre en aproximadamente 2% de todas las personas mayores de 40 años y puede ser asintomático durante años, antes de avanzar a una rápida pérdida de la visión. En casos en los que no está indicada la cirugía, los antagonistas de los β-adrenorreceptores tópicos tradicionalmente han sido los fármacos de elección para tratar el glaucoma.

Ciertos eicosanoides y sus derivados se comercializan actualmente para el uso en el manejo del glaucoma. Los eicosanoides y sus derivados incluyen numerosos compuestos biológicamente importantes tales como las prostaglandinas y sus derivados. Las prostaglandinas pueden describirse como derivados de ácido prostanoico que tienen la siguiente fórmula estructural:

Se conocen varios tipos de prostaglandinas, dependiendo de la estructura y los sustituyentes en el anillo acíclico de la cadena principal de ácido prostanoico. Otra clasificación se basa en el número de enlaces insaturados en la cadena lateral indicado por subíndices numéricos después del tipo genérico de prostaglandina [p. ej, prostaglandina E1 (PGE1) , prostaglandina E2 (PGE2) ], y en la configuración de los sustituyentes en el anillo alicíclico indicada por α o β [p. ej., prostaglandina F2α (PGF2β) ].

Compendio En la presente invención se describen compuestos útiles para tratar el glaucoma y estimular el crecimiento del pelo. Los compuestos descritos en esta memoria son también útiles para estimular la conversión de lanugo a pelo terminal. En una realización, los compuestos descritos en la presente memoria tienen una de las fórmulas:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde una línea de rayas representa la presencia o ausencia de un enlace;

donde R es Descripción detallada En la presente invención se describe un compuesto de acuerdo con una de las fórmulas o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en donde una línea de rayas representa la presencia o ausencia de un doble enlace;

Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal que retiene la actividad del compuesto principal y no imparte ningún efecto perjudicial o indeseado en el sujeto al que se administra y en el contexto en el que se administra, comparado con el compuesto principal. Una sal farmacéuticamente aceptable se refiere también a cualquier sal que puede formarse in vivo como resultado de la administración de un ácido, otra sal o un profármaco que se convierte en un ácido o en una sal. Los ejemplos de sales útiles incluyen, aunque sin limitarse a ello, sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de amonio y similares.

El experto en la técnica entiende el significado de la estereoquímica asociada con las características estructurales de la cuña sombreada/cuña lisa. Por ejemplo, un libro de texto de química orgánica introductoria (Francis A Carey, Organic Chemistr y , New York: McGraw-Hill Book Company 1987, pág. 63) afirma “una cuña indica un enlace que viene desde el plano del papel hacia el visualizador” y la “cuña sombreada” representa un enlace retrocediendo desde el visualizador”.

Para los propósitos de la presente descripción, “tratar", “tratando” o “tratamiento” se refieren al uso de un compuesto, composición, agente terapéuticamente activo o fármaco en el diagnóstico, cura, alivio, tratamiento o prevención de una enfermedad u otra afección indeseable.

Una realización es una composición que comprende un compuesto descrito en esta memoria, en donde dicha 20 composición es un líquido aceptable desde el punto de vista oftálmico.

Otra realización es un compuesto descrito en esta memoria para uso en el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular en un mamífero.

Otra realización es un compuesto descrito en esta memoria para uso en la estimulación terapéutica del crecimiento del pelo en mamíferos.

Otra realización es el uso de un compuesto descrito en esta memoria en la elaboración de un medicamento para la estimulación de la conversión de lanugo a pelo terminal.

Otra realización es un medicamento que comprende un compuesto descrito en esta memoria, en donde dicha composición es un líquido que es aceptable desde el punto de vista oftálmico. Otra realización es un kit que comprende una composición que comprende un compuesto descrito en la presente memoria, un envase e instrucciones para la administración de dicha composición a un mamífero para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular. Otra realización es un método no terapéutico para la estimulación del crecimiento del pelo. Otra realización es un método que comprende administrar un compuesto descrito en la presente memoria a un mamífero para la estimulación de la conversión de lanugo a pelo terminal. Métodos sintéticos 10 Esquema 1

El experto en la técnica reconoce que existen muchos métodos posibles para preparar estos compuestos. Por ejemplo, los documentos WO02096868 y US20050209337 describen métodos que pueden adaptarse para preparar estos compuestos (Esquema 1) . El reactivo de Wittig lineal puede sustituirse con un reactivo de Wittig que contiene tienilo (A) para producir la cadena alfa que contiene tienilo. La cadena alfa tienilo propenilo tienilo resultante puede luego hidrogenarse para producir la cadena alfa deseada. El éster terminal puede luego convertirse de acuerdo con lo siguiente:

El compuesto 1 puede sintetizarse añadiendo trietilamina con cloroformiato de etilo a una disolución del Compuesto B en CH2CI2 a temperatura ambiente. Después de 2, 5 h, se añaden trietilamina y etilenglicol. La mezcla se agita durante una noche. De allí en más, la disolución se reparte entre H2O y CH2CI2. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae con CH2CI2. La fase orgánica combinada se lava con HCI y luego se seca, se filtra y se concentra. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice proporciona el Compuesto 1.

El compuesto 2 puede sintetizarse añadiendo trietilamina con cloroformiato... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según una de las fórmulas o su sal farmacéuticamente aceptable en donde una línea de rayas representa la presencia o ausencia de un enlace;

2. El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula o su sal farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula o su sal farmacéuticamente aceptable.

4. El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula o su sal farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula o su sal farmacéuticamente aceptable.

6. El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula o su sal farmacéuticamente aceptable.

7. El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula o su sal farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula o su sal farmacéuticamente aceptable.

9. El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula o su sal farmacéuticamente aceptable.

10. El compuesto según la reivindicación 1 para uso en un método para el tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular.

11. Una composición que comprende un compuesto según la reivindicación 1, en donde dicha composición es un líquido acuoso adecuado para administración oftálmica tópica.

12. Un kit que comprende una composición según la reivindicación 11, un envase para dispensar gotas del líquido e instrucciones que indican el uso de la composición en forma tópica para tratar glaucoma o hipertensión ocular.

13. El compuesto según la reivindicación 1 para uso en un método terapéutico para estimular el crecimiento del pelo.

14. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la estimulación no terapéutica del crecimiento del pelo.