Derivados de 1-(benzo[D][1,3]dioxol-5-il)-N-(fenil)ciclopropano-carboxamida y compuestos relacionados como moduladores de transportadores de casetes de unión a ATP para el tratamiento de la fibrosis quística.

Un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

Cada R1 es independientemente un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmentesustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de C3-10 miembros opcionalmentesustituido o un heterocicloalifático de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino,halo, o hidroxi, con la condición de que al menos un R1 sea un arilo opcionalmente sustituido o unheteroarilo opcionalmente sustituido y dicho R1 esté unido a la posición 3 o 4 del anillo de fenilo;

R2 es hidrógeno, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido, unfenilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

El anillo A es un cicloalifático opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido enel que los átomos del anillo A adyacentes a C* son átomos de carbono;

R4 es un anillo benzo[d][1,3]dioxolilo opcionalmente sustituido y

n es 1, 2, 3, 4 o 5.

Derivados de 1- (benzo[D][1, 3]dioxol-5-il) -N- (fenil) ciclopropano-carboxamida y compuestos relacionados como moduladores de transportadores de casetes de unión a ATP para el tratamiento de la fibrosis quística Referencia Cruzada Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a moduladores de transportadores de Casete de Unión a ATP ("ABC") o a fragmentos de los mismos, que incluyen al Regulador de la Conductancia Transmembrana de la Fibrosis Quística ("CFTR") , a composiciones de los mismos y a procedimientos combinados.

Antecedentes de la invención

Los transportadores ABC son una familia de proteínas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una amplia diversidad de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos, y xenobióticos, así como de aniones. Los transportadores ABC son proteínas de membrana homólogas que se unen y usan trifosfato de adenosina celular (ATP) para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de resistencia a múltiples fármacos (como la glicoproteína MDR1-P, o la proteína de resistencia a múltiples fármacos, MRP1) , que defienden a las células cancerosas malignas frente a los agentes quimioterapeúticos. Hasta la fecha, se han identificado 48 transportadores ABC y se han agrupado en 7 familias en base a su identidad de secuencia y de función.

Los transportadores ABC regulan una diversidad de funciones fisiológicas importantes en el organismo y proporcionan una defensa frente a compuestos medioambientales nocivos. Debido a esto, representan dianas farmacológicas potenciales importantes para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos en el transportador, la prevención del transporte del fármaco fuera de la célula diana, y la intervención en otras enfermedades en las que la modulación de la actividad del transportador ABC pueda ser beneficiosa.

Un miembro de la familia del transportador ABC asociado comúnmente con la enfermedad es el canal de aniones mediado por cAMP/ATP, CFTR. El CFTR se expresa en una diversidad de tipos de células, que incluye a las células 25 epiteliales de absorción y de secreción, en las que regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales de iones y de proteínas. En las células epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es crítico para el mantenimiento del transporte de electrolitos por todo el organismo, incluyendo el tejido respiratorio y digestivo. El CFTR está compuesto por aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína compuesta por una repetición en tándem de dominios transmembrana, conteniendo cada uno seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están unidos por un gran dominio regulador (R) , polar, con múltiples sitios de fosforilación que regula la actividad del canal y la circulación celular.

El gen que codifica el CFTR se ha identificado y secuenciado (Véase Gregor y , R. J. y col. (1990) Nature 347: 382386; Rich, D. P. y col. (1990) Nature 347: 358-362) , (Riordan, J. R. y col. (1989) Science 245: 1066-1073) . Un defecto en este gen causa mutaciones en el CFTR que dan como resultado la Fibrosis Quística ("CF") , la enfermedad genética mortal más común en los seres humanos. La Fibrosis Quística afecta aproximadamente a uno de cada 2.500 niños en los Estados Unidos. Dentro de la población general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas son portadoras de una sola copia del gen defectuoso sin efectos aparentes de la enfermedad. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado a la CF padecen los efectos debilitantes y mortales de la CF, incluyendo la enfermedad pulmonar crónica.

En los pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en el CFTR expresadas de forma endógena en los epitelios respiratorios conducen a una secreción reducida de aniones apicales que causa un desequilibrio en el transporte de iones y de fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a la acumulación aumentada de mucosidad en el pulmón y a las infecciones microbianas que la acompañan que en última instancia provocan la muerte de los pacientes con CF. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con CF padecen típicamente 45 problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si se deja sin tratamiento, da como resultado la muerte. Además, la mayoría de los varones con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad está disminuida entre las mujeres con fibrosis quística. Al contrario que los graves efectos de dos copias del gen asociado a la CF, los individuos con una sola copia del gen asociado a la CF presentan una resistencia aumentada al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea - lo que quizá explica la frecuencia relativamente alta del gen de la CF dentro de la 50 población.

El análisis de la secuencia del gen del CFTR de cromosomas de la CF ha puesto de manifiesto una diversidad de mutaciones que causan enfermedad (Cutting, G. R. y col. (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. y col. (1990) Cell

61: 863-870; y Kerem, B-S. y col. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, B-S y col. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. Estados Unidos de América 87: 8447-8451) . Hasta la fecha, se han identificado > 1000 mutaciones que causan 55 enfermedad en el gen de la CF (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/) . La mutación de mayor prevalencia es una supresión de la fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos del CFTR, y que se denomina comúnmente LF508-CFTR. Esta mutación aparece en aproximadamente un 70% de los casos de fibrosis quística y

está asociada con una grave enfermedad.

La supresión del resto 508 en LF508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue de forma correcta. Esto da como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir del ER, y que circule hacia la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor que el observado en las células 5 que expresan el CFTR de tipo silvestre. Además de la alteración de la circulación, la mutación da como resultado la apertura defectuosa del canal. En conjunto, el número reducido de canales en la membrana y la apertura defectuosa conduce al transporte reducido de aniones a través de los epitelios que conduce a un transporte de iones y de fluidos defectuoso. (Quinton, P. M. (1990) , FASEB J. 4: 2709-2727) . Sin embargo, los estudios han demostrado que las cantidades reducidas de LF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que el CFTR de tipo silvestre. (Dalemans y col. (1991) , Nature Lond. 354: 526-528; Denning y col., mencionado anteriormente; Pasyk y Foskett (1995) , J. Cell. Biochem. 270: 12347-50) . Además del LF508-CFTR, otras mutaciones que causan enfermedad en el CFTR que den como resultado la circulación, síntesis, y/o apertura del canal defectuosos se podrían regular positiva o negativamente para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión y/o la gravedad de la enfermedad.

Aunque el CFTR transporta una diversidad de moléculas además de aniones, está claro que esta función (el transporte de aniones) representa un elemento en un mecanismo importante de transporte de iones y de agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+epitelial, ENaC, el cotransportador de Na+/2Cl-/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la captación de cloruro en la célula.

Estos elementos trabajan juntos para conseguir un transporte direccional a través del epitelio mediante su expresión y localización selectiva dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada de ENaC y del CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl- expresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que después puede abandonar de forma pasiva la célula mediante los canales de Cl -, dando como resultado un transporte vectorial. La disposición del cotransportador de Na+/2Cl+/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y del CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro mediante el CFTR en el lado luminal. Debido a que el agua probablemente nunca se transporta por sí misma de forma activa, su flujo a través de los epitelios depende de minutos gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo masivo de sodio y de cloruro.

Además de la Fibrosis Quística, la modulación de la actividad del CFTR puede ser beneficiosa... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Cada R1 es independientemente un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de C3-10 miembros opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo, o hidroxi, con la condición de que al menos un R1 sea un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido y dicho R1 esté unido a la posición 3 o 4 del anillo de fenilo;

R2 es hidrógeno, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

El anillo A es un cicloalifático opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido en el que los átomos del anillo A adyacentes a C* son átomos de carbono;

R4 es un anillo benzo[d][1, 3]dioxolilo opcionalmente sustituido y

n es 1, 2, 3, 4 o 5.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el un R1 unido a la posición 3 o 4 del anillo de fenilo es un arilo o un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RA, en el que RA es -ZAR5; en el que cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZA están opcional e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRB-,

CONRBNRB-, -CO2-, -OCO-, -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2NRB-, -NRBSO2- o -NRBSO2NRB-; cada R5 es independientemente RB, halo, -B (OH) 2, -OH, -NH2, -NO2, -CN, o -OCF3; y cada RB es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que el un R1 unido a la posición 3 o 4 del anillo de fenilo es un fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RA.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el un R1 unido a la posición 3 o 4 del anillo de fenilo es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RA.

5. (Modificada Actualmente) El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R1 es:

en el que W1 es -C (O) -, -SO2-, -NHC (O) - o -CH2-; y D es H, hidroxi, o un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un alcoxi opcionalmente sustituido, y amino.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que D es un amino opcionalmente sustituido de fórmula en la que cada uno de A y B es independientemente H, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, acilo,

sulfonilo, o A y B, tomados en conjunto, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que A y B, tomados en conjunto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.

8. (Modificada Actualmente) El compuesto de la reivindicación 7, en el que el anillo heterocicloalifático está

opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de halo, oxo, alquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, amido, o carboxi.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que R2 es hidrógeno o metilo.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que el anillo A es un cicloalifático C3-7 sin sustituir o un heterocicloalifático de 3-8 miembros.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el anillo A es un ciclopropilo sin sustituir, un ciclopentilo sin sustituir, un ciclohexilo sin sustituir, o un tetrahidropiranilo sin sustituir.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R4 es un arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de -ZCR8.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en el que R4 es uno seleccionado entre

o 14. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Cada R1 es independientemente un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, o un heterocicloalifático de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RA;

Cada RA es -ZAR5, en el que cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZA están opcional e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRB-, -CONRBNRB-, -CO2-, -OCO-, -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2NRB-, -NRBSO2- o -NRBSO2NRB-;

Cada R5 es independientemente RB, halo, -OH, -NH2, -NO2 -CN, o -OCF3;

Cada RB es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

R2 es alifático C1-4, cicloalifático C3-6, fenilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o R2 es hidrógeno;

El anillo A es un cicloalifático C3-7 opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático C3-7 opcionalmente sustituido en el que los átomos del anillo A adyacentes a C* son átomos de carbono, y dicho anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de -ZBR7, en el que cada ZB es independientemente un enlace, o una cadena alifática C1-4 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZB están opcional e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRB-, -CONRB-NPB-, -CO2-, -OCO-, -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, - NRB-, -SO2NRB-, -NRBSO2- o -NRBSO2NRB-;

Cada R7 es independientemente RB halo, OH, -NH2, -NO2, -CN, o -OCF3;

R4 es un anillo benzo [d][1, 3] dioxolilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de -ZCR8, en el que cada ZC es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZC están opcional e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRC-, -CONRCNRC-, -CO2-, -OCO-, -NRCCO2-, -O-, -NRCCONRC-, -OCONRC-, -NRCNRC-, -NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -N-RC-, -SO2NRC-, NRCSO2- o -NRCSO2NRC-;

Cada R8 es independientemente RC, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, o -OCF3;

Cada RC es independientemente un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y

n es 1-4.

15. El compuesto de la reivindicación 14, en el que ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que una unidad de carbono de ZA está opcionalmente sustituida con -SO2-, -CONRB- o -SO2NRB-.

16. El compuesto de la reivindicación 15, en el que R5 es un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido.

17. El compuesto de la reivindicación 16, en el que RA es -ZAR5, ZA es -SO2- y R5 es un heterocicloalifático opcionalmente sustituido y R5 se une directamente a ZA mediante un anillo de nitrógeno.

18. El compuesto de la reivindicación 14, en el que el compuesto tiene la fórmula IIc: 10

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

T es una cadena alifática C1-2 opcionalmente sustituida, en la que cada una de las unidades de carbono está opcional e independientemente sustituida con -CO-, -CS-, -COCO-, -SO2-, -B (OH) - o -B (O (alquil C1-6) ) -;

Cada uno de R1 es independientemente un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo, o hidroxi;

Cada RA es independientemente -ZAR5, en el que cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZA están opcional e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRB-, -CONRBRB-, -CO2-, -OCO-, -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, - NRB-, -SO2NRB-, -NRBSO2-, o NRBSO2NRB-;

Cada R5 es independientemente RB, halo, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3, o -OCF3;

o dos RA, tomados en conjunto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 3-8 miembros con hasta 3 miembros del anillo seleccionados independientemente entre 25 el grupo que consiste en O, NH, NRB, y S, con la condición de que un RA esté unido al carbono 3" o 4";

Cada RB es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y

n es 2 o 3 con la condición de que cuando n sea 3, un primer R1 esté unido en la posición orto con respecto al anillo de fenilo sustituido con RA y que un segundo R1 está unido en la posición para con respecto al anillo de fenilo sustituido con RA.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, en el que T es -CH2-, -CF2-, -C (CH3) 2-,

20. El compuesto de la reivindicación 19, en el que el un R1 está unido en la posición orto con respecto al anillo de 35 fenilo sustituido con RA.

21. El compuesto de la reivindicación 20, en el que el otro R1 está seleccionado entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, iso-propilo, terc-butilo, F, Cl, CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -O- (iso-propilo) , -O- (terc-butilo) , y -OCF3 y está unido en la posición para con respecto al anillo de fenilo sustituido con RA.

22. (Modificada Actualmente) El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 19-21, en el que un RA es -ZAR5; en el que ZA está seleccionado entre CONH, CON (alquilo C1-5) , NHCO, SO2NH, SO2N (alquilo C1-5) , NHSO2, CH2NHSO2, CH2N (CH3) SO2, CH2NHCO, CH2N (CH3) CO, COO, SO2, SO, o CO.

23. (Modificada Actualmente) El compuesto de la reivindicación 22, en el que R5 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 3-metilbutilo, 3, 3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, 2- (dimetilamino) etilo, ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, 2- (ciclohexen-1-il) etilo, 3- (morfolin-4-il) propilo, 2- (morfolin-4-il) etilo, 2- (1H-imidazol-4-il) etilo, tetrahidrofuran-2-il-metilo, 2- (pirid-2-il) etilo, (1-etil-pirrolidin-2-il) metilo, 1-hidroximetilpropilo, 1-hidroximetilbutilo, 1hidroximetilpentilo, 1-hidroximetil-2-hidroxietilo, 1-hidroximetil-2-metilpropilo, 1-hidroximetil-3-metil-butilo, 2, 2-dimetil1-hidroximetil-propilo, 1, 1-di (hidroximetil) etilo, 1, 1-di (hidroximetil) propilo, 3-etoxipropilo, 2-acetoaminoetilo, 2- (2’hidroxietoxi) etilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 2-hidroxi-1metiletilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-cianoetilo, aminoformilmetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 3-oxo-isoxazolidin-4-ilo, 1-etilpropilo, 2-metilpropilo, 1-metilpropilo, 2, 2-dimetilpropilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, ciclopentilo. dimetilaminometilo, metoximetilo, (2’-metoxietoxi) metilo, (2’-metoxi) etoxi, metoxi, etoxi, iso-propoxi, terc-butoxi, pirazinilo, n-propilo, iso-propilo, terc-butilo, 3, 3-dimetilbutilo. CH2CH2OH,

CH2CH2NHC (O) CH3, CH (CH (CH3) 2) CH2OH, CH (CH2CH2CH3) CH2OH, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, furilmetilo, (5metilfuril) -metilo, 2-pirrolidiniletilo, 2- (1-metilpirrolidinil) etilo, 2- (morfolin-4-il) -etilo, 3- (morfolin-4-il) -propilo, C (CH2CH3) (CH2OH) 2, 2- (1H-imidazol-4-il) etilo, 3- (1H-imidazol-1-il) -propilo, 2- (piridin-2-il) -etilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o 3-oxo-isoxazolidin-4-ilo, metilo, metoximetilo, hidroximetilo, (morfolin-4-il) -metilo, CH2COOH, etoxi, dimetilamino, o morfolin-4-ilo.

24. El compuesto de la reivindicación 22, en el que ZA es SO2 y R5 es metilo, etilo, iso-propilo,

CH2CH2OCH3, CH (CH3) CH2OH, CH2CH (CH3) OH, CH (CH2) OH) 2, CH2CH (OH) CH2OH, CH2CH (OH) CH2CH3,

C (CH3) 2CH2OH, CH (CH2CH) CH2OH, CH2CH2OCH2CH2OH, C (CH3) (CH2OH) 2, CH (CH3) C (O) OH,

CH (CH2OH) C (O) OH, CH2C (O) OH, CH2CH2C (O) OH, CH2CH (OH) CH2C (O) OH, CH2CH2N (CH3) 2,

25. El compuesto de la reivindicación 22, en el que ZA es -CO- y R5 es di- (2-metoxietil) amino, di- (2-hidroxietil) amino,

es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-3 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

26. El compuesto de cualquiera de las reivindicacione.

2. 25 en el que el un RA está unido al carbono 3" o 4".

27. El compuesto de la reivindicación 26, en el que un segundo RA está seleccionado entre el grupo que consiste en H, RB, halo, -OH, - (CH2) rNRBRB, - (CH2) r-ORB, -SO2-RB, -NRB-SO2-RB, -SO2NRBRB, -C (O) RB, -C (O) ORB, -OC (O) ORB, -NRBC (O) ORB, y -C (O) NRBRB; en el que r es 0, 1 o 2; y cada RB

28. El compuesto de una cualquiera de las reivindicacione.

2. 27 en el que n es 2; R1 está unido en la posición orto 15 con respecto al anillo de fenilo sustituido con RA; un RA está unido al carbono 4".

29. El compuesto de la reivindicación 28, en el que R, está seleccionado entre el grupo que consiste en H, halo, CF3,

o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, -O (alifático C1-6) , cicloalquilo C3-5, heterocicloalquilo de 3-6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, carboxi, y aminocarbonilo; en el que dicho

alifático C1-6, -O (alifático C1-6) , cicloalquilo C3-5, heterocicloalquilo de 3-6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, carboxi, o aminocarbonilo está opcionalmente sustituido con halo, CN, hidroxi, o un grupo seleccionado entre amino, alifático C1-6, alcoxi, amido, cicloalifático C3-8, heterociclicoalifático de 3-10 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está adicionalmente opcionalmente sustituido con 1-3 de halo

o hidroxi.

30. El compuesto de la reivindicación 29, en el que el RA no unido al carbono 4" es H, hidroxi, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, o NH2.

31. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre la siguiente Tabla

32. Una composición farmacéutica que comprende:

(i) un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-67;y

(ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

33. La composición de la reivindicación 32 que opcionalmente comprende adicionalmente un agente mucolítico, un broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un modulador de CFTR, o un agente nutricional.

34. Un procedimiento in vitro de modulación de la actividad del transportador ABC que comprende la etapa de poner en contacto dicho transportador ABC con un compuesto de fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Cada R1 es independientemente un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de C3-10 miembros opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo, o hidroxi, con la condición de que al menos un R1 sea un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido y dicho R1 esté unido a la posición 3 o 4 del anillo de fenilo; Cada R2 es hidrógeno, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido;

El anillo A es un cicloalifático opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido en el que los átomos del anillo A adyacentes a C* son átomos de carbono, y dicho anillo A está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes; Cada R4 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y Cada n es 1, 2, 3, 4 o 5.

35. El procedimiento de la reivindicación 34, en el que el transportador ABC es CFTR.

36. Uso en un procedimiento para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad en un paciente, en el que dicha enfermedad está seleccionada entre fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la coagulación-fibrinólisis, tales como la deficiencia de proteína C, Angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, Quilomicronemia de tipo 1, 20 abetalipoproteinemia, enfermedades del almacenamiento lisosomal, tales como la enfermedad de célula I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI) , DI neurofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, 25 enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, distrofia dentatorrubro pálidoluisiana y miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína priónica) , enfermedad de Fabr y , síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o Síndrome de Sjögren, compuesto de fórmula I, De acuerdo con la reivindicación 1. >

37. Un kit para uso en la medida de la actividad de un transportador ABC o de un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo, que comprende:

(i) una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-37; 35 y

(ii) instrucciones para:

a) poner en contacto la composición con la muestra biológica; y b) medir la actividad de dicho transportador ABC o de un fragmento del mismo.

38. El kit de la reivindicación 37, que adicionalmente comprende instrucciones para a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho transportador ABC o de un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional; y c) comparar la actividad del transportador ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del

transportador ABC en presencia de una composición de fórmula (I) .

39. El kit de la reivindicación 37, en el que el kit se usa para medir la densidad del CFTR.