Cromonas como agentes terapéuticos.

Una cromona o una mezcla de cromonas para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de resistencia a la insulina,

intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, síndromes metabólicos, dislipidemia e hipertrigliceridemia, en donde dicha cromona o una mezcla de cromonas se selecciona del grupo de compuestos que tienen la estructura:

en donde

R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo constituido por -H, -OH, -CH3, -SH, alquilo, alquenilo, oxoalquilo, oxoalquenilo, hidroxialquilo, hidroxilalquenilo, -OCH3, -SCH3, -OR, -SR, -NH2, -NRH, -NR2, -NR3+X-, un éster seleccionado del grupo constituido por galato, acetato, ésteres de cinnamoílo y de hidroxil-cinnamoílo, ésteres de trihidroxibenzoílo y ésteres de cafeoílo; y una hexosa o pentosa, en donde dicha hexosa o pentosa está unida a la cromona mediante un carbono, nitrógeno, azufre u oxígeno y en donde dicha hexosa o pentosa se selecciona del grupo constituido por aldopentosas, metil-aldopentosa, aldohexosas, cetohexosa y los derivados químicos de los mismos, incluidos un dímero, un trímero y otras cromonas polimerizadas; en donde dicho grupo alquilo y/o alquenilo es una cadena lineal y/o ramificada que tiene entre 1-20 átomos de carbono con y/o sin dobles enlaces y un grupo o grupos de sustitución seleccionados del grupo constituido por -OH, ≥O y -OR en diferentes posiciones;

X se selecciona del grupo de contraaniones farmacéuticamente aceptables que incluye hidroxilo, cloruro, yoduro, sulfato, fosfato, acetato, fluoruro, carbonato; y

R es un grupo alquilo que tiene entre 1-20 átomos de carbono.

Cromonas como agentes terapéuticos.

Campo de la invención Esta invención se refiere, en general, al aislamiento e identificación de cromonas y de nuevas composiciones de cromonas que son eficaces en la mejora de la producción de adiponectina por los adipocitos, y en la regulación de los genes involucrados en la biosíntesis de los ácidos grasos, en la β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos, en la biosíntesis de los esteroides, en la gluconeogénesis, en el transporte de las grasas, en la señalización en el hígado de los PPAR-α/RXR-α y en el metabolismo de los xenobióticos. Se incluyen los métodos para la prevención y el tratamiento de la resistencia a la insulina, de la intolerancia a la glucosa, de la hiperglucemia, de los síndromes metabólicos, de la dislipidemia y de la hipertrigliceridemia.

Antecedentes de la invención Obesidad, diabetes y síndrome metabólico se han convertido rápidamente en una epidemia global. Según publica la Organización Mundial de la Salud (World Health Organization, WHO) , en el 2005, aproximadamente 400 millones de adultos resultaron ser obesos, y está previsto que para el 2015 más de 700 millones de adultos serán obesos. La obesidad es el principal factor de riesgo para diversas enfermedades crónicas, incluidas la enfermedad cardiovascular y la diabetes.

El síndrome metabólico fue descrito por primera vez por Reaven en 1988 (Reaven (1988) Diabetes 37:1595-1607) como un racimo de trastornos clínicos comunes interrelacionados que incluía la obesidad, la resistencia a la insulina, la intolerancia a la glucosa, la hipertensión y la dislipidemia (hipertrigliceridemia y bajos niveles de colesterol HDL) . El Adult Treatment Panel III (ATP III) del National Cholesterol Education Program estableció en 2001 los criterios para diagnosticar el síndrome metabólico (JAMA (2001) 285:2486-249797) . Por parte de la ATP III se seleccionaron cinco criterios para identificar individuos con síndrome metabólico, que incluye la obesidad abdominal, la alteración de la glucosa en ayunas, niveles altos de triglicéridos (TG) , bajas concentraciones de colesterol HDL (HDL-C) y el aumento de la presión arterial. Se diagnostica síndrome metabólico si cualquiera de los tres componentes está presente en un individuo. El síndrome metabólico se da con mucha frecuencia en todo el mundo y está asociado con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica que cualquiera de sus componentes individuales.

El análisis de los datos en 8814 hombres y mujeres de 20 años de edad o mayores de la 3ª Encuesta Nacional de Examen sobre Salud y Nutrición (Third National Health and Nutrition Examination Survey) (1988-1994) reveló que la predominancia no ajustada y ajustada a la edad del síndrome metabólico era del 21, 8 % y del 23, 7 %, respectivamente. Usando datos del censo del 2000, aproximadamente 47 millones de personas residentes en los EE.UU. pueden tener el síndrome metabólico (Ford et al. (2002) JAMA 16:359) . En niños y adolescentes obesos, la predominancia del síndrome metabólico es muy elevada, incrementándose con la gravedad de la obesidad y alcanzando el 50 por ciento en jóvenes extremadamente obesos (Weiss et al. (2004) "Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents”. N. Eng. J. Med. 350:2362-2374) . Los biomarcadores de un mayor riesgo de resultados cardiovasculares adversos están presentes en estos jóvenes. El síndrome metabólico y sus componentes individuales no se han encontrado sólo en poblaciones obesas, sino que se han encontrado también en individuos de peso normal y con un ligero sobrepeso.

Existen sólidos indicios de que la resistencia a la insulina es la raíz del problema de los trastornos metabólicos (Reaven GM. (1998) Diabetes 37:1595-1607) . La prevalencia del síndrome metabólico aumenta significativamente con un aumento de la resistencia a la insulina (P < 0, 001 como tendencia) después de ajustar la raza o el grupo étnico y el grado de obesidad (Weiss et al. (2004) "Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents”.

N. Eng. J. Med. 350:2362-2374) . La resistencia a la insulina es un estado de capacidad de respuesta reducida a concentraciones normales de insulina en circulación (Saltiel AR (2000) J. Clin. Invest. 106:163-164) y una importante etiología de la diabetes de tipo 2. La resistencia a la insulina está relacionada con la obesidad, los factores del estilo de vida y los factores genéticos (Kadowaki T (2000) J. Clin. Invest. 106:459-465; Stem, M. (2000) , J. Clin. Invest. 106:323-327) . Los estudios en animales demuestran claramente que los defectos genéticos del receptor de insulina y las rutas de señalización de la insulina están involucradas en la patogénesis de la resistencia a la insulina en la diabetes de tipo 2. Por ejemplo, una deficiencia en la acción de la insulina era evidente en músculos, hígado y en el tejido adiposo en ratones con su receptor de insulina desactivado. Estos ratones mostraban también hiperinsulinemia y diabetes grave. Los ratones con una incrementada actividad de la PI3-cinasa (PI3K) , que es una enzima clave en la señalización de la cascada de transducción de la señal de insulina, mostraban sensibilidad a un aumento de la insulina e hipoglucemia debido a un aumento de transporte de glucosa en el músculo esquelético y en los adipocitos (Kadowaki T (2000) J. Clin. Invest. 106:459-465) . De forma similar, los ratones deficientes en Akt2, una cinasa aguas abajo de la PI3K, mostraba una disminución de la resistencia a la insulina y un aumento en el transporte de glucosa a los músculos (Cho et al. 2001 Science 292:1728) .

En humanos, recientes estudios son valiosos en la base genética y fisiología de la resistencia a la insulina y diabetes. Sujetos con “pérdida parcial de la función” por mutación de Pro12Ala en el exón B específico del PPARgamma-2 tienen una combinación de menor IMC (Índice de Masa Corporal) , mayor sensibilidad a la insulina y mejora de los perfiles de lípidos (Deeb et al. (1998) Nat. Genet. 20:284-287; Alhuler et al. (2000) Nat. Genet. 26:7680) . Las consecuencias fisiológicas del polimorfismo Pro12Ala dependen en gran media de factores genéticos y medioambientales desconcertantes. Los sujetos con ganancia de la función por mutación de Pro115Gln son extremadamente obesos y sensibles a la insulina (Ristow et al. (1998) N. Engl. J. Med. 339:953-959) , que es coherente con el efecto de PPAR- en la estimulación de la diferenciación de los adipocitos. Por otra parte, las mutaciones dominantes-negativas, como Pro495Leu, Val318Met, Phe388Leu y Arg425Cys, están asociadas con lipodistrofia parcial, resistencia grave a la insulina, diabetes, e hipertensión (Savage et al. (2003) Diabetes 52:910917; Agawal y Garg (2002) J. Clin. Endocrinol. Metab. 87:408-411) .

La enfermedad genética humana, la diabetes al comienzo de la madurez del joven (MODY) , se caracteriza por la aparición clínica de la diabetes antes de los 25 de edad, un modo dominante autosómico de herencia, y un defecto primario en la función de células β pancreáticas. Se han identificado seis genes MODY: MODY1, factor nuclear 4α de hepatocitos (HNF-4α) ; MODY2, glucocinasa; MODY3, HNF-1α, MODY4, factor-1 de promoción de la insulina (IPF-1) ; MODY5, HNF-1β; y MODY6, transactivador de células beta de la caja E o NeuroD1 (Fajans et al. (2001) N. Engl. J. Med. 345:971) . Los genes MODY están involucrados en la anómala expresión de los genes y del

metabolismo de la glucosa en las células β pancreáticas lo que conduce a la disfunción de las células β.

La diabetes tipo II es una enfermedad multifactorial compleja y heterogénea. Las formas monogénicas raras de MODY, aunque instructivas en relación con la patofisiología de la diabetes, puede no capturar el espectro de etiología de la diabetes humana. Las exploraciones del genoma humano completo eran usadas por muchos grupos de investigaciones genómicas para investigar los loci de diabetes y de resistencia a la insulina entre varias poblaciones étnicas susceptibles usando el polimorfismo genético (McIntyre y Walker (2002) Clin. Endocrinol. 57:303) . El gen calpain-10 en el cromosoma 15 fue el primer gen identificado usando una exploración del genoma completo de 252 pares de hermanos de un grupo étnico mejicano-americano en Texas y se confirmó más tarde usando estudios de otros grupos étnicos. Los estudios clínicos sugieren que calpain-10 es uno de los factores que afectan a la acción de la insulina en el tejido muscular y a la secreción de insulina de la célula β pancreática. Los estudios en ratones a los que les falta calpain-10 sugieren que el calpain-10 media en la apoptosis inducida en ácidos grasos en las... [Seguir leyendo]

1. Una cromona o una mezcla de cromonas para uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, síndromes metabólicos, dislipidemia e hipertrigliceridemia, en donde dicha cromona o una mezcla de cromonas se selecciona del grupo de compuestos que tienen la estructura:

en donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo constituido por -H, -OH, -CH3, -SH, alquilo, alquenilo, oxoalquilo, oxoalquenilo, hidroxialquilo, hidroxilalquenilo, -OCH3, -SCH3, -OR, -SR, -NH2, -NRH, -NR2.

10. NR3+X-, un éster seleccionado del grupo constituido por galato, acetato, ésteres de cinnamoílo y de hidroxilcinnamoílo, ésteres de trihidroxibenzoílo y ésteres de cafeoílo; y una hexosa o pentosa, en donde dicha hexosa o pentosa está unida a la cromona mediante un carbono, nitrógeno, azufre u oxígeno y en donde dicha hexosa o pentosa se selecciona del grupo constituido por aldopentosas, metil-aldopentosa, aldohexosas, cetohexosa y los derivados químicos de los mismos, incluidos un dímero, un trímero y otras cromonas polimerizadas; en donde dicho grupo alquilo y/o alquenilo es una cadena lineal y/o ramificada que tiene entre 1-20 átomos de carbono con y/o sin dobles enlaces y un grupo o grupos de sustitución seleccionados del grupo constituido por -OH, =O y -OR en diferentes posiciones;

X se selecciona del grupo de contraaniones farmacéuticamente aceptables que incluye hidroxilo, cloruro, yoduro, sulfato, fosfato, acetato, fluoruro, carbonato; y

R es un grupo alquilo que tiene entre 1-20 átomos de carbono.

2. La cromona o mezcla de cromonas para uso según la reivindicación 1, en donde dicho uso comprende aumentar la producción de adiponectina por parte de los adipocitos.

3. La cromona o mezcla de cromonas para uso según la reivindicación 1, en donde dicho uso comprende normalizar los cambios inducidos por la dieta de alto contenido en grasas en las expresiones de los genes de la

biosíntesis de los ácidos grasos, β-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos, biosíntesis de esteroides, gluconeogénesis, transporte de grasas y señalización en el hígado con PPARα/RXRα y mecanismo de xenobióticos 4. La cromona o mezcla de cromonas para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha cromona o mezcla de cromonas se selecciona del grupo de los compuestos que tienen la siguiente estructura general:

en donde R1, R2 y R3 son como se ha definido en la reivindicación 1.

5. La cromona o mezcla de cromonas para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde dicha cromona se selecciona de aloesina o aloesinol.

6. La cromona o mezcla de cromonas para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde 35 dicha cromona o mezcla de cromonas se aísla de una parte de la planta o se obtiene por métodos sintéticos.

7. La cromona o mezcla de cromonas para uso según la reivindicación 6 en donde dicha planta se selecciona del grupo constituido por el género de Acacia, Adina, Aloe, Alternaria, Amoora, Antidesma, Artemisia, Baeckia, Cassia, Clusea, Cnidium, Convolvulus, Epimedium, Eriosema, Eriostemon, Eugenia, Garcinia, Hypericum,

Lindenbergia, Pancratium, Penicillium, Polygonum, Ptaeroxylon, Rheum, Sophora, Stephanitis, Syzygium, Talaromyces y Zonaria.

8. La cromona o mezcla de cromonas para uso según la reivindicación 6, en donde dicha planta se selecciona del grupo constituido por Acacia catechu, Acacia concinna, Aloe arborescens, Aloe barbadensis, Aloe cremnofila, Aloe ferox, Aloe saponaria, Aloe vera, Aloe vera variedad chinensis, Antidesma membranaceum, Artemisia capillaries, Baeckia frutescens, Epimedium sagittatum, Garcinia dulcis, Hypericum japonicum, Polygonum cuspidatum, Sophora tomen- tosa, y Stephanitis rhododendri.

9. La cromona o mezcla de cromonas para uso según la reivindicación 6, en donde dicha planta se selecciona del grupo constituido por tallos, cortezas de tallos, troncos, cortezas de troncos, ramillas, tubérculos, raíces, cortezas de raíces, brotes tiernos, semillas, rizomas, flores y otros órganos reproductores, hojas y otras partes aéreas.

10. La cromona o mezcla de cromonas para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición de la cromona está comprendida de 0, 01 % a 100 % de cromona.

11. La cromona o mezcla de cromonas para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la composición es administrada en una dosis seleccionada de 0, 01 a 500 mg/kg de peso corporal.

12. La cromona o mezcla de cromonas para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde las rutas de administración se seleccionan del grupo constituido por administración oral, tópica, en supositorios, intravenosa, intradérmica, intragástrica, intramuscular, intraperitoneal e intravenosa en una fórmula farmacéutica apropiada.

13. Una composición que comprende gel en polvo de Aloe o gel en polvo de la hoja entera de Aloe y 1-10 % (en peso) de una o más cromonas; en donde dicha composición está esencialmente exenta de antraquinonas y en donde dicho gel de Aloe se aísla de una planta seleccionada de Aloe barbadensis o Aloe vera; y en donde dichas una o más cromonas se aíslan de Aloe ferox.

14. Un método para preparar una composición constituida por gel en polvo de Aloe o por gel en polvo de la hoja entera de Aloe y una mezcla de una o más cromonas, comprendiendo dicho método:

a. preparar una composición comprendida de una mezcla de una o más cromonas, en donde dicha composición de una o más cromonas es sustancialmente pura y está esencialmente exenta de antraquinonas; y

b. combinar dicha composición de la etapa a) con gel en polvo de Aloe o gel en polvo de la hoja entera de Aloe en una proporción de 1-10 % (en peso) de dicha mezcla de cromonas .

9. 99 % (en peso) de gel en polvo de Aloe o gel en polvo de la hoja entera de Aloe.