Cristales en forma de aguja estables de natamicina.

Un método para producir cristales de natamicina que son cristales en forma de aguja con una longitud media de entre 0,

1 y 20 μm, comprendiendo el método las etapas de:

a) disolver natamicina en una disolución acuosa que comprende al menos 90% en peso de agua a un pH por debajo de 4 o por encima de y

b) llevar el pH a entre 4 y 10.

Cristales en forma de aguja estables de natamicina.

La presente invención se refiere a natamicina. Durante más de 20 años, se ha usado natamicina para evitar el crecimiento de moho en quesos y salchichas.

La patente internacional WO 97/29207 describe un procedimiento para la recuperación de natamicina de un caldo de fermentación que contiene biomasa y natamicina disgregando la biomasa y separando la natamicina del caldo de fermentación así tratado.

Los quesos son tratados por inmersión en una suspensión de natamicina en agua o son cubiertos por una emulsión de un polímero (principalmente poli (acetato de vinilo) ) en agua que contiene natamicina. Las salchichas son tratadas principalmente por inmersión o por revestimiento por pulverización con una suspensión de natamicina en agua. Normalmente, las suspensiones acuosas para tratamientos por inmersión contienen 0, 1 a 0, 2% (p/v) de natamicina, mientras que las emulsiones de polímero para fines de recubrimiento contienen 0, 01 a 0, 05% (p/v) de natamicina.

Para la producción de dichas suspensiones o emulsiones poliméricas, la natamicina se puede añadir directamente a los líquidos como un polvo, por ejemplo usando la composición en polvo que se puede humedecer conocida con la marca Delvocid® Instant. En vez de usar el polvo como tal, con frecuencia se prepara una suspensión previa concentrada de la natamicina en agua antes de añadir la natamicina a los líquidos que se tienen que usar para los tratamientos. El fin de preparar una suspensión previa es evitar la formación de grumos y facilitar la homogeneización de la natamicina por los líquidos de tratamiento. En su mayoría estos métodos para preparar suspensiones para tratar alimentos son adecuados. Sin embargo, cuando se tienen que preparar diversos tipos de suspensión con concentraciones variables de natamicina o se requiere que se produzcan varias porciones de grandes cantidades durante un periodo más prologado dichos métodos son menos convenientes.

Cuando se añade natamicina como un polvo a preparaciones de tratamiento, la ponderación laboriosa del polvo se tiene que repetir para cada tipo de suspensión, que multiplica el número de posibles molestias.

Cuando se usa una suspensión previa en agua para evitar dosis inexactas, la suspensión previa se tiene que agitar de manera continua para evitar que se asiente la natamicina o se tiene que añadir la suspensión previa en total a las preparaciones de tratamiento.

Las suspensiones acuosas de natamicina son conocidas en la práctica. Con la marca de Pimafucin®, las suspensiones estériles de natamicina están comercialmente disponibles como una presentación al 1% o una al 2, 5% en pequeños frascos de hasta 100 ml. Pimafucin® se usa principalmente para fines médicos. Para hacer adecuadas estas suspensiones como una presentación de dosis múltiples, se conservan las suspensiones usando cloruro de benzalconio, un conservante del tipo amonio cuaternario. Debido a la sedimentación de la natamicina sólida durante el almacenamiento, dicha suspensión se tiene que agitar bien cada vez antes de su uso.

Como se mencionó anteriormente, la natamicina presente en una suspensión (así como en una suspensión previa) tiende a asentarse para formar un sedimento en el fondo de un envase. En caso de que no se agite la suspensión de manera continua se formará un sedimento en el fondo que es sólo muy difícil de devolver al estado suspendido.

El objetivo de la invención es proporcionar una natamicina que no se asiente muy rápidamente y/o que sea fácil de resuspender.

Descripción La presente invención proporciona una nueva forma de cristales de natamicina, que están en forma de aguja. Según un primer aspecto, la invención se refiere a natamicina que comprende cristales en forma de aguja. Los cristales en forma de aguja de la invención son adecuados en particular para ser usados en suspensiones. Un sedimento de los cristales de la invención es más fácilmente devuelto al estado suspendido que otros tipos de natamicina con otros tipos de cristales. Los cristales de natamicina según la invención tienen una forma de aguja o cilíndrica. Preferiblemente, la natamicina de la invención comprende al menos el 90% p/p (base anhidra) de cristales en forma de aguja, como se define a continuación. Más preferiblemente, al menos el 95% de los cristales en forma de aguja, incluso más preferiblemente al menos el 95% y lo más preferiblemente al menos 98%.

La longitud media de los cristales en forma de aguja está entre 0, 1 y 20 µm. Preferiblemente, los cristales que tienen una forma de aguja tienen una longitud mayor que 2 µm, más preferiblemente tienen una longitud mayor que 4 µm, lo más preferiblemente tienen una longitud mayor que 6 µm. Preferiblemente, el diámetro medio de los cristales en forma de aguja está entre 0, 1 y 2 µm, más preferiblemente menor que 1, 5 µm y lo más preferiblemente una longitud menor que 1, 0 µm. Por "longitud" y "diámetro" se quiere decir la longitud y el diámetro cuando se mide con un microscopio (Olympus) (tipo BH-2) con un aumento usado total de 1.000 veces, según lo cual la longitud es el tamaño de longitud más grande del cristal y el diámetro es el tamaño del espesor del cristal medido en la mitad de la longitud y perpendicular a la dirección de la longitud. La longitud media y el diámetro medio se determinan ambos midiendo al menos 100 cristales. La forma de cristal con forma de aguja de natamicina es diferente de las formas conocidas en el momento presente de natamicina. Los cristales de natamicina conocidos tienen en general una forma similar a una placa. Por similar a una placa se quiere decir una forma según la cual la longitud y la anchura son del mismo orden de magnitud, que en general es 10 veces mayor que el espesor de los cristales de placa.

Aunque los cristales de placa y de aguja de la natamicina tienen una forma completamente diferente, la red cristalina es la misma para las dos formas. Esta red cristalina se indica con frecuencia como Alfa-natamicina. La presente invención se refiere preferiblemente a cristales en forma de aguja de Alfa -natamicina.

Según otro aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para producir los cristales en forma de aguja de la invención. En la primera etapa de este procedimiento, se disuelve natamicina en una disolución acuosa. La disolución comprende al menos 90% en peso, más preferiblemente al menos 95% en peso e incluso más preferiblemente al menos 98% en peso y preferiblemente al menos 99% en peso de agua como disolvente. Aunque a pH neutro, la natamicina apenas se disolverá en agua, a bajo pH, por ej., a un pH menor que 4, 0 preferiblemente entre 1, 0 y 3, 0 o a pH alto, por ej., a un pH por encima de 10, 0, preferiblemente entre 10, 0 y 14, 0, la natamicina se disolverá fácilmente en agua. Preferiblemente, la natamicina se disuelve a un pH que oscila entre 10 y 14, más preferiblemente a un pH que oscila entre 11 y 13. En general, se usa la natamicina de una pureza mayor que 90% en peso (incluyendo hidrato) preferiblemente de una pureza de 95%. Se encuentra que también se puede usar natamicina con menor pureza en el procedimiento de la invención.

En general, la disolución de natamicina contendrá 1 a 300 g/l de natamicina, preferiblemente 5 a 200 g/l y lo más preferiblemente 10 a 100 g/l de natamicina. Después de que se haya obtenido una disolución de natamicina disuelta, se lleva el pH a neutro. En general, el pH se llevará a un pH oscilando entre 4 y 10, preferiblemente a un pH oscilando entre 5 y 9 y más preferiblemente entre 6 y 8. Disminuir el pH se puede hacer, por ejemplo, con HCI. Aumentar el pH puede hacerse, por ejemplo, con NaOH. Pero también se pueden usar otros ácidos o bases adecuados en el procedimiento de la invención.

Durante la neutralización del pH, se forman los cristales según la presente invención. Durante la adición de ácido o base el líquido es agitado preferiblemente para evitar que tenga lugar una diferencia de pH local. Típicamente, la adición del ácido o la base a la disolución de natamicina disuelta para formar la suspensión de natamicina a pH neutro llevará 5 a 50 minutos, preferiblemente 10 a 30 minutos. Se observa que tiempos más cortos, por ejemplo 1 minuto, no siempre dan como resultado agujas sino más o menos natamicina como grumos posiblemente debido a variaciones locales de pH. Tiempos mayores que 1 hora son posibles y también se forman agujas adecuadas, pero tiempos más prolongados son económicamente menos atractivos. La temperatura de la disolución o suspensión se mantiene, en general, entre 5°C y 35°C, preferiblemente entre 15°C y 25°C. Las agujas cristalizadas se pueden secar o se pueden usar como tales.... [Seguir leyendo]

1. Un método para producir cristales de natamicina que son cristales en forma de aguja con una longitud media de entre 0, 1 y 20 µm, comprendiendo el método las etapas de:

a) disolver natamicina en una disolución acuosa que comprende al menos 90% en peso de agua a un pH por debajo de 4 o por encima de10 y

b) llevar el pH a entre 4 y 10.

2. Un método según la reivindicación 1, en el que el pH se lleva a entre 4 y 10 por adición de ácido o base.

3. Un método según la reivindicación 2, en el que durante la adición del ácido o la base se agita la disolución.

4. Un método según la reivindicación 2 ó 3, en el que la adición del ácido o la base lleva 5 a 50 minutos.

5. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además la etapa de secar los cristales.

6. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la natamicina usada en la etapa tiene una pureza mayor que 90% en peso.

7. Cristales en forma de aguja de natamicina con una longitud media de entre 0, 1 y 20 µm.

8. Cristales de natamicina según la reivindicación 7, en los que el 60% de los cristales en forma de aguja tienen una longitud mayor que 2 µm.

9. Cristales de natamicina según la reivindicación 7 u 8, en la que los cristales en forma de aguja tienen un diámetro medio de entre 0, 1 y 2 µm.

10. Cristales de natamicina según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en los que el 60% de los cristales en forma de aguja tienen un diámetro menor que 2 µm.

11. Una composición que comprende cristales de natamicina según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10.

12. Una composición según la reivindicación 11, en la que la composición es una composición líquida o una formulación seca.

13. Una composición según la reivindicación 11 ó 12, en la que la composición comprende un pH que oscila de 2, 0 a 7, 0.

14. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en la que la composición comprende además un componente seleccionado del grupo que consiste en un disolvente, una sal, un tensioactivo, un portador, un ácido alimenticio, un espesante y cualquier otro compuesto antimicrobiano de grado alimenticio.

15. Un producto tratado con cristales de natamicina según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 14.

16. Un producto según la reivindicación 15, en el que el producto es seleccionado del grupo que consiste en: un producto alimenticio, un producto agrícola, un producto cosmético y un producto farmacéutico.

17. Uso de cristales de natamicina según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 para tratar un producto.

18. Un método para proteger un producto contra la degradación fúngica por aplicación de cristales de natamicina según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10 o una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14.