Conjugados poliméricos de múltiples brazos de 7-etil-10-hidroxicamptotecina para el tratamiento del cáncer de mama, del cáncer colorrectal, del cáncer de páncreas, de ovario y de pulmón.

Un compuesto de Fórmula (I):

en la que

R1, R2, R3 y R4 son,

independientemente, OH o (L)m-D;

L es un residuo de un aminoácido o derivado de aminoácido, en donde el derivado de aminoácido estáseleccionado del grupo que consiste en:

ácido 2-aminoadípico, ácido 3-aminoadípico, beta-alanina, ácido beta-aminopropiónico, ácido 2-aminobutírico, ácido 4-aminobutírico, ácido piperidínico, ácido 6-aminocaproico, ácido 2-aminoheptanoico,ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3-aminoisobutírico, ácido 2-aminopimélico, ácido 2,4-aminobutírico,desmosina, ácido 2,2-diaminopimélico, ácido 2,3-diaminopropiónico, n-etilglicina, N-etilasparagina, 3-hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, isodesmosina, alo-isoleucina, N-metilglicina, sarcosina, N-metil-isoleucina,6-N-metil-lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina y ornitina; o

L es un adaptador bifuncional seleccionado del grupo que consiste en:

[C(O)]vNR21(CR22R23O)t-,

-[C(O)]vNR21(CR22R23O)t(CR24R25)yO-,

-[C(O)]vNR21(CR22R23O)t(CR24R25)y-,

-[C(O)]vNR21(CR22R23)tO-,

-[C(O)]vNR21(CR22R23)t(CR24CR25O)yNR26-

-[C(O)]vO(CR22R23)tNR26-,

-[C(O)]vO(CR22R23)tO-,

-[C(O)]vNR21(CR22R23)tNR26-,

-[C(O)]vNR21(CR22R23)t(CR24CR25O)y-,

-[C(O)]vNR21(CR22R23)t(CR24CR25)yNR26-.

Conjugados poliméricos de múltiples brazos de 7-etil-10-hidroxicamptotecina para el tratamiento del cáncer de mama, del cáncer colorrectal, del cáncer de páncreas, de ovario y de pulmón 5

Referencia cruzada con solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica la prioridad respecto de las solicitudes de patente provisional de EE.UU. con Nº de serie 60/772, 464, presentada el 9 de febrero de 2006, 60/804.391, presentada el 9 de junio de 2006, 60/844.938,

presentada el 15 de septiembre de 2006 y 60/864.516, presentada el 6 de noviembre de 2006.

Campo de la invención La presente invención se refiere a profármacos poliméricos de múltiples brazos de 7-etil-10-hidroxicamptotecina. En particular, la invención se refiere a conjugados de polietilenglicol de cuatro brazos de 7-etil-10-hidroxicamptotecina y al uso de los mismos.

Antecedentes de la invención A lo largo de los años, se han propuesto varios métodos de administración de materiales biológicamente eficaces a mamíferos. Los problemas surgen cuando el agente medicinal deseado es insoluble en fluidos acuosos. Los alcaloides suelen ser especialmente difíciles de solubilizar.

La camptotecina es un alcaloide citotóxico insoluble en agua producido por los árboles Camptotheca accuminata autóctonos de China y los árboles Nothapodytes foetida autóctonos de la India. La camptotecina y sus análogos relacionados son conocidos por ser posibles agentes anticancerígenos y han demostrado tener actividad terapéutica in vitro e in vivo.

La camptotecina y sus análogos son conocidos como inhibidores de la ADN topoisomerasa I. Por ejemplo, uno de los análogos de camptotecina es irinotecán (CPT-11, Camptosar®) que también es un inhibidor de la ADN topoisomerasa I y también ha demostrado tener actividad contra el cáncer. La 7-etil-10-hidroxicamptotecina es un metabolito activo de CPT-11.

El documento US 2005/0112088 divulga conjugados profarmacológicos de PEG de múltiples brazos de un compuesto de camptotecina. Dichos profármacos son hidrosolubles y presentan mejores propiedades in vivo que la camptotecina precursora sin modificar.

Sumario de la invención Con el fin de superar los problemas anteriores y mejorar la tecnología para la administración de fármacos a través de PEGilación, se proporcionan nuevos métodos para usar directamente PEG de múltiples brazos en la conjugación con moléculas de fármaco a través de adaptadores adecuados. De esta manera, no es necesario incorporar restos de ramificación laboriosos en el PEG. Además, las moléculas de fármaco están relativamente lejos entre sí. Por lo tanto, la eficiencia de la conjugación con el PEG se aumenta enormemente. La solubilidad del conjugado de PEG

también se mejora frente al enfoque de los extremos ramificados.

En un aspecto de la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) :

en la que R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, OH o (L) m-D; L es un adaptador bifuncional; D es un residuo de una camptotecina o un análogo de camptotecina, tal como

m es un número entero positivo de 1 a10; n es un número entero positivo;

siempre que R1, R2, R3 y R4 no sean todos OH.

En este aspecto de la invención, la camptotecina o el análogo de camptotecina se hace reaccionar con el polímero para que el grupo 20-OH del mismo forme conjugados con los polímeros de cuatro brazos.

En un aspecto preferido de la invención, L es un residuo de un aminoácido. En ciertos aspectos preferidos de la invención, n es de 28 a 341, y es preferentemente 227.

También se proporcionan métodos de preparación de los conjugados, así como de los compuestos de la presente invención para su uso en terapia. 15 Las ventajas serán evidentes a partir de la siguiente descripción y de las figuras.

A efectos de la presente invención, se entenderá que el término "residuo" significa esa parte de un compuesto, al que se hace referencia, es decir, análogo de camptotecina, 7-etil-10-hidroxicamptotecina, aminoácidos, etc. que 20 queda tras haberse sometido a una reacción de sustitución con otro compuesto.

A efectos de la presente invención, se entenderá que la expresión "residuo de contenido polimérico" o "residuo de PEG" significa esa parte del polímero o de PEG que queda tras haberse sometido a una reacción con compuestos que contienen camptotecina o análogos de camptotecina.

A efectos de la presente invención, se entiende que el término "alquilo" incluye C1-12 lineales, ramificados, sustituidos, por ejemplo, con halo, alcoxi, nitro, pero preferentemente alquilos C1-4, cicloalquilos C3-8 o cicloalquilos sustituidos.

A efectos de la presente invención, se entiende que el término "sustituido" incluye la adición o el reemplazo de uno o más átomos contenidos dentro de un grupo funcional o compuesto con uno o más átomos diferentes.

A efectos de la presente invención, se entiende que los alquilos sustituidos incluyen carboxialquilos, aminoalquilos, dialquilaminos, hidroxialquilos y mercaptoalquilos; los alquenilos sustituidos incluyen carboxialquenilos, 35 aminoalquenilos, dialquenilaminos, hidroxialquenilos y mercaptoalquenilos; los alquinilos sustituidos incluyen carboxialquinilos, aminoalquinilos, dialquinilaminos, hidroxialquinilos y mercaptoalquinilos; los cicloalquilos sustituidos incluyen restos tales como 4-clorociclohexilo; los arilos incluyen restos tales como naftilo; los arilos sustituidos incluyen restos tales como 3-bromo-fenilo; los aralquilos incluyen restos tales como tolilo; los heteroalquilos incluyen restos tales como etiltiofeno; los heteroalquilos sustituidos incluyen restos tales como 3

metoxi-tiofeno; alcoxi incluye restos tales como metoxi; y fenoxi incluye restos tales como 3-nitrofenoxi. Se entenderá que halo incluye flúor, cloro, yodo y bromo.

Las expresiones "cantidades eficaces" y "cantidades suficientes" para los fines de la presente invención significarán una cantidad que logra un efecto deseado o un efecto terapéutico, entendiéndose dicho efecto como lo entienden los 45 expertos habituales en la materia.

Breve descripción de las figuras La FIG. 1 ilustra esquemáticamente un esquema de reacción de la preparación de ácidos de polietilenglicol de 50 cuatro brazos. La FIG. 2 ilustra esquemáticamente un esquema de reacción de la preparación de PEG de cuatro brazos-Gly (7-etil-10-hidroxicamptotecina) descrita en los Ejemplos 3-7. La FIG. 3 ilustra esquemáticamente un esquema de reacción de la preparación de PEG de cuatro brazos-Ala (7-etil-10-hidroxicamptotecina) descrita en los Ejemplos 8-12.

La FIG. 4 ilustra esquemáticamente un esquema de reacción de la preparación de PEG de cuatro brazos-Met (7-etil-10-hidroxicamptotecina) descrita en los Ejemplos 13-16.

La FIG. 5 ilustra esquemáticamente un esquema de reacción de la preparación de PEG de cuatro brazos-Sar (7-etil-10-hidroxicamptotecina) descrita en los Ejemplos 17-21. La FIG. 6 muestra las eficacias de una sola dosis y de múltiples dosis en ratones con xenotransplantes de tumores de mama MX-1 de gran tamaño descritas en el Ejemplo 26.

La FIG. 7 muestra las eficacias de una sola dosis en ratones con xenotransplantes de tumores colorrectales HT29 descritas en el Ejemplo 27. La FIG. 8 muestra las eficacias de múltiples dosis en ratones con xenotransplantes de tumores colorrectales HT-29 descritas en el Ejemplo 28. La FIG. 9 muestra las eficacias de una sola dosis en ratones con xenotransplantes de tumores de páncreas MiaPaCa-2 descritas en el Ejemplo 29. La FIG. 10 muestra las eficacias de múltiples dosis en ratones con xenotransplantes de tumores de páncreas MiaPaCa-2 descritas en el Ejemplo 30. La FIG. 11 muestra el metabolismo in vitro de PEG de cuatro brazos-Gly- (7-etil-10-hidroxicamptotecina) descrito en el Ejemplo 31.

La FIG. 12 muestra la estabilidad de PEG de cuatro brazos-Gly- (7-etil-10-hidroxicamptotecina) descrita en el Ejemplo 33. La FIG. 13 muestra el efecto del pH sobre la estabilidad de PEG de cuatro brazos-Gly- (7-etil-10hidroxicamptotecina) descrito en el Ejemplo 33. La FIG. 14 muestra los perfiles farmacocinéticos de PEG de cuatro brazos-Gly- (7-etil-10-hidroxicamptotecina)

descritos en el Ejemplo 34.

Descripción detallada de la invención En una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de Fórmula (I) :

en la que R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, OH o (L) m-D; L es un adaptador bifuncional; D es un residuo de una camptotecina o un análogo de camptotecina, tal como

m es un número entero positivo de 1 a 10, y más preferentemente 1; y 35 n es un número entero positivo, preferentemente de 28 a 341, más preferentemente 227;

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

en la que R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, OH o (L) m-D; L es un residuo de un aminoácido o derivado de aminoácido, en donde el derivado de aminoácido está seleccionado del grupo que consiste en:

ácido 2-aminoadípico, ácido 3-aminoadípico, beta-alanina, ácido beta-aminopropiónico, ácido 2aminobutírico, ácido 4-aminobutírico, ácido piperidínico, ácido 6-aminocaproico, ácido 2-aminoheptanoico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 3-aminoisobutírico, ácido 2-aminopimélico, ácido 2, 4-aminobutírico, desmosina, ácido 2, 2-diaminopimélico, ácido 2, 3-diaminopropiónico, n-etilglicina, N-etilasparagina, 3

hidroxiprolina, 4-hidroxiprolina, isodesmosina, alo-isoleucina, N-metilglicina, sarcosina, N-metil-isoleucina, 6-N-metil-lisina, N-metilvalina, norvalina, norleucina y ornitina; o L es un adaptador bifuncional seleccionado del grupo que consiste en:

[C (O) ]vNR21 (CR22R23O) t-,

-[C (O) ]vNR21 (CR22R23O) t (CR24R25) yO-,

-[C (O) ]vNR21 (CR22R23O) t (CR24R25) y-.

25. [C (O) ]vNR21 (CR22R23) tO-,

-[C (O) ]vNR21 (CR22R23) t (CR24CR25O) yNR26-

-[C (O) ]vO (CR22R23) tNR26-,

-[C (O) ]vO (CR22R23) tO-,

-[C (O) ]vNR21 (CR22R23) tNR26-.

35. [C (O) ]vNR21 (CR22R23) t (CR24CR25O) y-,

-[C (O) ]vNR21 (CR22R23) t (CR24CR25) yNR26-,

en los que:

R21-R26 están seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos C1-6, alquenilos C2-6, alquinilos C2-6, alquilos C3-19 ramificados, cicloalquilos C3-8, alquilos C1-6 sustituidos, alquenilos C2-6 sustituidos, alquinilos C2-6 sustituidos, cicloalquilos C3-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C1-6, heteroalquilos C1-6 sustituidos, alcoxi C1-6, fenoxi y heteroalcoxi C1-6;

R27 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos C1-6, alquenilos C2-6, alquinilos C2-6, alquilos C3-19 ramificados, cicloalquilos C3-8, alquilos C1-6 sustituidos, alquenilos C2-6 sustituidos, alquinilos C2-6 sustituidos, cicloalquilos C3-8 sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos C1-6, heteroalquilos C1-6 sustituidos, alcoxi C1-6, fenoxi, heteroalcoxi C1-6, NO2, haloalquilo y halógeno; t e y son números enteros positivos seleccionados individualmente de entre aproximadamente 1 a aproximadamente 4; y v es 0 o 1;

m es un número entero positivo de 1 a 10; n es un número entero positivo; 20 con la condición de que R1, R2, R3 y R4 no sean todos OH; y D es un residuo de una camptotecina o del compuesto de Fórmula (II) :

en la que:

R7 está seleccionado del grupo que consiste en NO2, NH2, N3, hidrógeno, halógeno, F, Cl, Br, I, COOH, OH, O-alquilo C1-8, SH, S-alquilo C1-3, CN, CH2NH2, NH-alquilo C1-3, CH2-NH-alquilo C1-3, N (alquilo C1-3) 2, CH2N (alquilo C1-3) , O-, NH- y S-CH2CH2N (CH2CH2OH) 2, O-, NH- y S-CH2CH2CH2N (CH2CH2OH) 2, O-, NH- y S

CH2CH2N (CH2CH2CH2OH) 2, O-, NH- y S-CH2CH2CH2N (CH2CH2CH2OH2) 2, O-, NH- y S-CH2CH2N (alquilo C1-3) 2, O-, NH- y S-CH2CH2CH2N (alquilo C1-3) 2, CHO y alquilo C1-3; y R8 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-8 y CH2NR9R10 en donde R9 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7alquilo C1-6, alquenilo C2-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R10 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C37-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 y COR11; en donde R11 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, perhalo-alquilo C1-6,

cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6alquilo C1-6; o R9, R10 y nitrógeno del anillo B forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene O, S o NR12;

en donde R12 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, perhalo-alquilo C1-6,

arilo, arilo sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6,

halógeno, nitro, amino, alquilamino C1-6, perhalo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 -alquilo C1-6 y -COR13, en donde R13 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C16, perhalo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo y arilo sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, perhaloalquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6;

R110-R111 están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, acilo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, amido, hidrazina, amino, amino sustituido, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, carbamoiloxi, arilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, -C (R117) =N- (O) j-R118, en donde R117 es H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o arilo, j es 0 o 1, y R118 es H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o heterociclo,

R119C (O) O-, en donde R119 es halógeno, amino, amino sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido o R120O- (CH2) k-, donde k es un número entero de 1-10 y R120 es alquilo, fenilo, fenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o R7 junto con R110, o R110 junto con R111 forman metilendioxi, etilendioxi o etilenoxi sustituidos o no sustituidos; y

R112 es H o OR', en donde R' es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, haloalquilo o hidroxialquilo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que D es un residuo del compuesto de Fórmula (II) , en la que R110-R111 están cada uno seleccionado de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno e hidroxilo; y R112 es H.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el residuo del análogo de camptotecina es

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es un residuo de glicina, alanina, metionina o sarcosina.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que L es un residuo de glicina.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que m es 1.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que n es de 28 a 341, preferentemente de 114 a 227, más

preferentemente 227, de manera que el peso molecular total de la parte polimérica del compuesto es de aproximadamente 40.000 daltons.

8. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene una carga de al menos aproximadamente 3, 9 de (L) m-D.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método para el tratamiento de 5 un mamífero mediante terapia.

11. El compuesto de la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento del cáncer, que comprende la administración de una cantidad eficaz de compuesto de la reivindicación 1 a un paciente que lo necesita.

12. El compuesto para su uso en la reivindicación 11, en el que el cáncer está seleccionado del grupo que consiste en tumores sólidos, linfomas, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, leucemia linfocítica aguda (LLA) , cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer de ovario y cáncer gástrico.

13. El compuesto para su uso en la reivindicación 11, en la que el cáncer es metastásico. 15

14. El compuesto para su uso en la reivindicación 11, en el que el cáncer es cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, de ovario o de páncreas, y el compuesto es 15. El compuesto para el uso de la reivindicación 12, en el que el compuesto es administrado en cantidades de aproximadamente 1 mg/kg/semana a aproximadamente 100 mg/kg/semana, preferentemente de aproximadamente 2 mg/kg/semana a aproximadamente 60 mg/kg/semana.

16. El compuesto para el uso de la reivindicación 14, en el que la enfermedad metastásica es cáncer de mama y el compuesto es administrado en cantidades de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg/kg/dosis.

17. El compuesto para el uso de la reivindicación 14, en el que la enfermedad metastásica es cáncer colorrectal o

cáncer de páncreas y el compuesto es administrado en cantidades de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg/kg/dosis.

18. Un método de preparación de un profármaco polimérico de múltiples brazos que comprende:

a) proporcionar un equivalente de una camptotecina o un análogo de camptotecina que contiene un grupo 20hidroxilo disponible y uno o más equivalentes de un adaptador bifuncional que contiene un grupo de ácido carboxílico disponible;

(b) hacer reaccionar los dos reactantes en condiciones eficaces para formar un intermedio adaptador bifuncional-camptotecina que tiene un grupo amina disponible; y

(c) hacer reaccionar uno o más equivalentes por sitio activo del producto intermedio resultante y un equivalente de un polímero activado de fórmula (I) , en donde la fórmula (I) es en condiciones eficaces para formar el profármaco polimérico de múltiples brazos que tiene la estructura de en la que R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, OH o (L) m-D; 25 L es un adaptador bifuncional;

m es 0 o un número entero positivo;

n es un número entero positivo;

con la condición de que R1, R2, R3 y R4 no sean todos OH; y

D es un residuo de una camptotecina o del compuesto de Fórmula (II) :

en la que: R7 está seleccionado del grupo que consiste en NO2, NH2, N3, hidrógeno, halógeno, F, Cl, Br, I, COOH, OH, O-alquilo C1-8, SH, S-alquilo C1-3, CN, CH2NH2, NH-alquilo C1-3, CH2-NH-alquilo C1-3, N (alquilo C1-3) 2, CH2N (alquilo C1-3) , O-, NH- y S-CH2CH2N (CH2CH2OH2, O-, NH- y S-CH2CH2CH2N (CH2CH2OH) 2, O-, NH- y S-CH2CH2N (CH2CH2CH2OH) 2, O-, NH- y S-CH2CH2CH2N (CH2CH2CH2OH2) 2, O-, NH- y S-CH2CH2N (alquilo C1-3) 2, O-, NH- y S-CH2CH2CH2N (alquilo C1-3) 2, CHO o alquilo C1-3; y R8 está seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo C1-8 y CH2NR9R10

en donde R9 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7

alquilo C1-6, alquenilo C2-6, hidroxi-alquilo C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R10 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C37-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 y COR11;

en donde R11 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, perhalo-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-6, alquenilo C2-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6; o R9, R10 y nitrógeno del anillo B forman un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que contiene O, S o NR12; en donde R12 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, perhalo-alquilo C1-6, arilo, arilo sustituido con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, halógeno, nitro, amino, alquilamino C1-6, perhalo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6 -alquilo C1-6 y -COR13, en donde R13 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, perhalo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, arilo y arilo sustituido con uno o más de alquilo C1-6, perhalo-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6 y alcoxi C1-6-alquilo C1-6;

R110-R111 están seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, acilo, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, ciano, nitro, azido, amido, hidrazina, amino, amino sustituido, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, carbamoiloxi, arilsulfoniloxi, alquilsulfoniloxi, -C (R117) =N- (O) j-R118, en donde R117 es H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o arilo, j es 0 o 1, y R118 es H, alquilo, alquenilo, cicloalquilo o heterociclo,

R119C (O) O-, en donde R119 es halógeno, amino, amino sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido y R120O- (CH2) k-, donde k es un número entero de 1-10 y R120 es alquilo, fenilo, fenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo o heterociclo sustituido; o R7 junto con R110, o R110 junto con R111 forman metilendioxi, etilendioxi o etilenoxi sustituidos o no sustituidos; y

R112 es H o OR', en donde R' es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, haloalquilo o hidroxialquilo.

% de cambio de peso corporal % de cambio de peso corporal