Compuestos de ácido fosfónico que contienen piperazina como inhibidores de serina proteasas.

Un compuesto de Fórmula (II):

en la que

R10 se selecciona entre el grupo que consiste en:



a). sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo,arilalquilo (C1-8), arilalquenilo (C2-8), cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-8) y heteroarilalquenilo (C2-8);

b). carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo,arilalquilo (C1-8), arilalquenilo (C2-8), cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-8), heteroarilalquenilo (C2-8), -OR11 y amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entreel grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, arilo, arilalquilo C1-8, arilcarbonilo, arilalquil C1-8 carbonilo yheteroarilalquilo C1-8);

c). alquilo C1-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionadoentre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, (halo)1-3, hidroxi, -C(O)R12 y amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste enhidrógeno, alquilo C1-8, arilalquilo C1-8, arilcarbonilo, arilalquil C1-8 carbonilo y heteroarilalquilo C1-8);

d). arilo;

e). heteroarilo;

f). cicloalquilo

g). cicloalquenilo; y,

h). heterociclilo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/011490.

Solicitante: ORTHO-MCNEIL PHARMACEUTICAL CORP.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: U.S. ROUTE 202 RARITAN, NJ 08869-0602 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: GRECO, MICHAEL, N., ALMOND, HAROLD, R., DE GARAVILLA, LAWRENCE, NILSEN, CHRISTOPHER, NORMAN, POWELL,Eugene.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/675 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el nitrógeno como heteroátomo de un ciclo, p. ej. fosfato de piridoxal.
  • C07F9/38 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Acidos fosfónicos (R — P(:O)(OH) 2 ); Acidos tiofosfónicos.
  • C07F9/572 C07F 9/00 […] › Ciclos de cinco miembros.
  • C07F9/6509 C07F 9/00 […] › Ciclos de seis miembros.
  • C07F9/6558 C07F 9/00 […] › que contienen al menos dos heterociclos diferentes o diferentemente sustituidos no condensados entre sí ni con un carbociclo o sistema carbocíclico común.
  • C07F9/6561 C07F 9/00 […] › que contienen sistemas de dos o más heterociclos determinantes condensados entre ellos ó condensados con un carbociclo o un sistema carbocíclico común, con o sin otros heterociclos no condensados.

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de ácido fosfónico que contienen piperazina como inhibidores de serina proteasas Campo de la invención La presente invención se refiere a determinados compuestos nuevos, a los procedimientos para la preparación de los compuestos, a las composiciones, a los productos intermedios y a los derivados de los mismos y para el tratamiento de trastornos inflamatorios y mediados por la serina proteasa. De forma más particular, los compuestos de ácido fosfónico de la presente invención son inhibidores de la serina proteasa útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y mediados por la serina proteasa.

Antecedentes de la invención Las serina proteasas representan una amplia clase de endopeptidasas que están implicadas en procesos fisiológicos tales como coagulación de la sangre, activación del complemento, fagocitosis y renovación del tejido celular dañado. Por ejemplo, la catepsina G (cat G) es una serina proteasa de tipo quimotripsina que se localiza en los gránulos azurófilos de los leucocitos polimorfonucleares. Junto con otras serina proteasas tales como la elastasa de neutrófilos humanos y la proteasa 3, cat G funciona degradando las proteínas durante las respuestas inflamatorias.

Se cree que Cat G degrada la elastina humana durante la inflamación pulmonar crónica, un proceso que puede ser responsable en parte del asma, enfisema pulmonar, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) , así como otras afecciones inflamatorias pulmonares. De manera similar, la quimasa humana (HC) es una serina proteasa de tipo quimotripsina sintetizada en los mastocitos. HC tiene una diversidad de funciones, incluyendo la degradación de las proteínas de la matriz extracelular, la escisión de la angiotensina I a angiotensina II y la activación de las proteasas de la matriz y de las citoquinas. El control inadecuado por sus inhibidores naturales puede provocar que estas enzimas degraden los constituyentes saludables de la matriz extracelular, y por lo tanto participen en trastornos inflamatorios tales como asma, enfisema, bronquitis, psoriasis, rinitis alérgica, rinitis vírica, isquemia, artritis y lesión por reperfusión. De este modo, es probable que los inhibidores de molécula pequeña de cat G y de HC representen agentes terapéuticos útiles.

La Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.508.273 de Beers, y col. y Bioorganic & Med. Chem. Lett., 1995, 5, (16) , 1801-1806 describen los compuestos de ácido fosfónico útiles en el tratamiento de enfermedades debilitantes de los huesos. En particular, se han descrito los derivados del ácido 1-naftilmetilfosfónico como inhibidores de la fosfatasa ácida osteoclástica de fórmula:

El documento de Patente US 4 704 382 A desvela fosfonatos de fenilpiperazina de uso en el tratamiento, la prevención o el alivio de enfermedades o afecciones cardiovasculares, que incluyen de forma específica la hipertensión aguda y crónica.

En consecuencia, es un objeto de la presente invención proporcionar los compuestos de ácido fosfónico que son inhibidores de serina proteasa (en particular, los inhibidores de la catepsina G y de la quimasa) útiles para el

tratamiento de los trastornos inflamatorios y mediados por la serina proteasa. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de compuestos de ácido fosfónico o fosfínico, las composiciones, los productos intermedios y los derivados de los mismos. Es un objeto adicional de la invención proporcionar procedimientos para el tratamiento de trastornos inflamatorios y mediados por la serina proteasa.

Sumario de la invención La presente invención se dirige a los compuestos de Fórmula (I) : en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo heterociclilo (en la que el punto de unión para el anillo heterociclilo con R1 es un átomo de nitrógeno del anillo) y -N (R7R8) ; en la que el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en:

a) . alquilo C1-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, (halo) 1-3 e hidroxi; b) . alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en carboxilo, (halo) 1-3 e hidroxi; c) . arilo; d) . heteroarilo; e) . ciano; f) . halógeno; g) . hidroxi; h) . nitro; y, i) . heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo y arilo; y, opcionalmente condensado con el carbono de unión para formar un resto heterociclilo espiro;

y, en la que la porción arilo del sustituyentes a) . e i) ., la porción heterarilo del sustituyente a) . y los sustituyentes c) . arilo y d) . heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo (C1-4) , ariloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-4) , halógeno, hidroxi, nitro, (halo) 1-3 alquilo (C1-4) y (halo) 1-3 alcoxi (C1-4) ;

R7 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 y alquenilo C2-8;

R8 se selecciona entre el grupo que consiste en:

aa) . alquilo C1-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8) , (halo) 1-3 e hidroxi; ab) . cicloalquilo; ac) . cicloalquenilo; y, ad) . heterociclilo (en la que el punto de unión a R8 es un átomo de carbono del anillo) ;

en la que los sustituyentes ab) . cicloalquilo, ac) . cicloalquenilo y ad) . heterociclilo (en la que el heterociclilo ad) . contiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo) y las porciones cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo del sustituyente aa) . están opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en:

ba) . alquilo C1-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8) , (halo) 1-3 e hidroxi; bb) . alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en carboxilo, (halo) 1-3 e hidroxi; bc) . carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo,

arilalquilo (C1-8) , arilalquenilo (C2-8) , heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-8) y heteroarilalquenilo (C2-8) ; bd) . arilo; be) . heteroarilo; bf) . amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8; bg) . ciano; bh) . halógeno; bi) . hidroxi; bj) . nitro; bk) . heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes oxo; y, bl) . sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo, arilalquilo (C1-8) , arilalquenilo (C2-8) , heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-8) y heteroarilalquenilo (C2-8) ; en la que los sustituyentes bd) . arilo, be) . heteroarilo y bk) . heterociclilo y las porciones arilo y heteroarilo del sustituyente bc) . están opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8) , (halo) 1-3 e hidroxi) , alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (halo) 1-3) , amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4) , halógeno, hidroxi y nitro;

y, a condición de que el sustituyente opcional unido al átomo de nitrógeno del anillo del heterociclilo ad) . no esté seleccionado entre el grupo que consiste en bf) . amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8) , bh) . halógeno, bi) . hidroxi y bj) . nitro;

R4 se selecciona entre el grupo que... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (II) :

en la que R10 se selecciona entre el grupo que consiste en:

a) . sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo, arilalquilo (C1-8) , arilalquenilo (C2-8) , cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo (C18) y heteroarilalquenilo (C2-8) ; b) . carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo,

arilalquilo (C1-8) , arilalquenilo (C2-8) , cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo (C18) , heteroarilalquenilo (C2-8) , -OR11 y amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, arilo, arilalquilo C1-8, arilcarbonilo, arilalquil C1-8 carbonilo y heteroarilalquilo C1-8) ; c) . alquilo C1-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, (halo) 1-3, hidroxi, C (O) R12 y amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, arilalquilo C1-8, arilcarbonilo, arilalquil C1-8 carbonilo y heteroarilalquilo C1-8) ; d) . arilo; e) . heteroarilo;

f) . cicloalquilo g) . cicloalquenilo; y, h) . heterociclilo en la que la porción heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo de a) ., b) ., y c) ., cicloalquilo f) ., cicloalquenilo g) ., y heterociclilo h) . están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en:

ea) . oxo eb) . carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo, arilalquilo (C1-8) , arilalquenilo (C2-8) , cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-8) , heteroarilalquenilo (C2-8) y amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, arilalquilo C1-8, arilcarbonilo, arilalquil C1-8 carbonilo y heteroarilalquilo C1-8) ; ec) . alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, arilalquilo C1-8, arilcarbonilo, arilalquilo C1-8 carbonilo y

heteroarilalquilo C1-8) , arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, (halo) 1-3, e hidroxi; ed) . arilo ; y ef) . (halo) 1-3

en la que la porción arilo de los sustituyentes a) ., b) ., c) ., ec) . y ed) ., la porción heteroarilo de los sustituyentes a) ., b) ., c) . y ec) . y los sustituyentes d) . arilo y e) . heteroarilo están opcionalmente sustituidos 40 con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en fa) . alquilo C1-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, (halo) 1-3, hidroxi, -C (O) R12 y amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, arilalquilo C1-8, arilcarbonilo, arilalquil C1-8 carbonilo y heteroarilalquilo C1-8) ; fb) . alquenilo C2-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8) , (halo) 1-3 e hidroxi; fc) . alcoxi C1-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (halo) 1-3 e hidroxi; fd) . cicloalquilo, fe) . heterociclilo, ff) . arilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 y halógeno; fg) . heteroarilo, fh) . hidroxi; fl) . nitro; y fJ) . (halo) 1-3;

en la que la porción arilo del arilalquilo C1-8, arilcarbonilo, arilalquil C1-8 carbonilo de fa) . está opcionalmente sustituida con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8) , (halo) 1-3 e hidroxi) , alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (halo) 1-3) , amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4) , halógeno, hidroxi y nitro; R11 se selecciona entre el grupo que consiste en:

aa) . alquilo C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4) , (halo) 1-3 e hidroxi;

en la que las porciones cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo del sustituyente aa) . están opcionalmente sustituidas con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en:

ba) . alquilo C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4) , (halo) 1-3 e hidroxi; bb) . alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en carboxilo, (halo) 1-3 e hidroxi; bc) . carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, arilo, arilalquilo (C1-4) , arilalquenilo (C2-4) , heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-4) y heteroarilalquenilo (C2-4) ; bd) . arilo; be) . heteroarilo; bf) . amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; bg) . ciano; bh) . (halo) 1-3; bi) . hidroxi; bj) . nitro; bk) . heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes; y, bl) . sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C14, arilo, arilalquilo (C1-4) , arilalquenilo (C2-4) , heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-4) y heteroarilalquenilo (C2-4) ;

en la que los sustituyentes bd) . arilo, be) . heteroarilo y bk) . heterociclilo y las porciones arilo y heteroarilo del sustituyente bc) . están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4) , (halo) 1-3 e hidroxi) , alcoxi C1-4, (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (halo) 1-3) , amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4) , halógeno, hidroxi y nitro; R12 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, arilo, arilalquilo (C1-4) , arilalquenilo (C2-4) , cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-4) , heteroarilalquenilo (C2-4) , -OR11 y amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, arilalquilo C1-4, arilcarbonilo, arilalquil C1-4 carbonilo y heteroarilalquilo C1-4) ;

en la que el arilo, la porción heteroarilo de R12 están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en fa) . alquilo C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, (halo) 1-3, hidroxi, -C (O) R11 y amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, arilalquilo C1-4, arilcarbonilo, arilalquil C1-4 carbonilo y heteroarilalquilo C1-4) ; fb) . alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4) , (halo) 1-3 e hidroxi; fc) . alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (halo) 1-3 e hidroxi; fd) . cicloalquilo, fe) . heterociclilo, ff) . arilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 y halógeno; fg) . heteroarilo, fh) . halógeno; fi) . hidroxi; fj) . nitro; y fk) . (halo) 1-3;

en la que la porción arilo del arilalquilo C1-8, arilcarbonilo, arilalquil C1-8 carbonilo de fa) . está opcionalmente sustituida con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8) , (halo) 1-3 e hidroxi) , alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (halo) 1-3) , amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4) , halógeno, hidroxi y nitro; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en arilo y heteroarilo) , arilo y heteroarilo; en el que arilo y heteroarilo y las porciones arilo y heteroarilo del alquilo sustituido están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4) , ciano, halógeno, hidroxi y (halo1-3 alquilo (C1-8) ; R2 y R3 están unidos a un anillo de benceno y seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en ca) . hidrógeno; cb) . alquilo C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4) , (halo) 1-3 e hidroxi; cc) . alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (halo) 1-3 e hidroxi; cd) . alquenilo C2-4; ce) . amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4; cf) . halógeno; y, cg) . hidroxi;

opcionalmente, R2 y R3 juntos forman al menos un anillo condensado con el anillo de benceno; proporcionando de este modo un sistema de anillo múltiple; en el que el sistema de anillo múltiple se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C9-C14 condensado con benzo, cicloalquenilo C9-C14 condensado con benzo, arilo C9-C14 condensado con benzo, heterociclilo condensado con benzo y heteroarilo condensado con benzo; y, en la que el sistema de anillo múltiple puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en da) . alquilo C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4) , (halo) 1-3 e hidroxi;

db) . alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (halo) 1-3 e hidroxi; dc) . amino sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4;

dd) . halógeno; de) . hidroxi; y, df) . nitro;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4) , (halo) 1-3 e hidroxi) y arilo (opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 y halógeno) ; R6 se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilalquilo (C1-8) , alcoxi C1-8, arilalcoxi (C1-8) , alquenilo C2-8, alqueniloxi C2-8, arilalquenilo (C2-8) , arilalqueniloxi (C2-8) , arilo , ariloxi e hidroxi;

X e Y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8) , (halo) 1-3 e hidroxi) , alcoxi C1-8 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, (halo) 1-3 e hidroxi) , alqueniloxi C2-8, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, ariloxi, heteroarilo e hidroxi; opcionalmente, X e Y están condensados con el carbono de unión para formar un resto cicloalquilo o heterociclilo espiro; y, opcionalmente, Y no está presente; en la que X es un sustituyente unido por un doble enlace seleccionado entre el grupo que consiste en O, S, imino, alquilimino (C1-4) e hidroxiimino; y,

Z se selecciona entre el grupo que consiste en un enlace, hidrógeno y alquilo C1-8; si Z es un enlace (en el que Z forma un doble enlace con el carbono de la unión con X) , entonces Y no está presente y X es un sustituyente unido por un enlace sencillo seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi C1-8, alqueniloxi C2-8, ariloxi, arilalcoxi (C1-4) e hidroxi,

y los isómeros, los racematos, los enantiómeros, los diastereómeros y las sales de los mismos.

2. Un compuesto de Fórmula (IIa)

en la que R10 se selecciona entre el grupo que consiste en:

a) . sulfonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo,

arilalquilo (C1-8) , arilalquenilo (C2-8) , cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo (C18) y heteroarilalquenilo (C2-8) ; b) . carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo, arilalquilo (C1-8) , arilalquenilo (C2-8) , cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo (C18) , heteroarilalquenilo (C2-8) , -OR11 y amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, arilo, arilalquilo C1-8, arilcarbonilo, arilalquil C1-8 carbonilo y heteroarilalquilo C1-8) ; c) . alquilo C1-8 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, (halo) 1-3, hidroxi, C (O) R12 y amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, arilalquilo C1-8, arilcarbonilo, arilalquil C1-8 carbonilo y heteroarilalquilo C1-8) ; d) . arilo; e) . heteroarilo; f) . cicloalquilo g) . cicloalquenilo; y, h) . heterociclilo en la que la porción heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo de a) ., b) ., y c) ., el cicloalquilo f) ., cicloalquenilo g) ., y heterociclilo h) . están opcionalmente sustituidos con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en:

ea) . oxo eb) . carbonilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-8, arilo, arilalquilo (C1-8) , arilalquenilo (C2-8) , cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-8) , heteroarilalquenilo C2-8) y amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, arilalquilo C1-8, arilcarbonilo, arilalquil C1-8 carbonilo y heteroarilalquilo C1-8) ; ec) . alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, arilalquilo C1-8, arilcarbonilo, arilalquil C1-8 carbonilo y heteroarilalquilo C1-8) , arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, (halo) 1-3, e hidroxi; ed) . arilo; y ef) . (halo) 1-3

en la que la porción arilo de los sustituyentes a) ., b) ., c) ., ec) . y ed) ., la porción heteroarilo de los sustituyentes a) ., b) ., c) . y ec) . y los sustituyentes d) . arilo y e) . heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en fa) . alquilo C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, heteroarilo, (halo) 1-3, hidroxi, -C (O) R12 y amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-8, arilalquilo C1-8, arilcarbonilo, arilalquil C1-8 carbonilo y heteroarilalquilo C1-8) ; fb) . alquenilo C2-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino (con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8) , (halo) 1-3 e hidroxi; fc) . alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en (halo) 1-3 e hidroxi; fd) . cicloalquilo, fe) . heterociclilo, ff) . arilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-8 y halógeno; fg) . heteroarilo , fh) . hidroxi; fi) . hidroxi; fj) . nitro; y fk) . (halo) 1-3;

en la que la porción arilo del arilalquilo C1-8, arilcarbonilo, arilalquil C1-8 carbonilo de fa) . está opcionalmente sustituida con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-8) , (halo) 1-3 e hidroxi) , alcoxi C1-4 (opcionalmente sustituido en un átomo de carbono terminal con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (halo) 1-3) , amino (sustituido con dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4) , halógeno, hidroxi y nitro.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó de la reivindicación 2 en el que R10 es: 2-naftalen-sulfonilo; naftalen-2-il-acetilo; 2-naftoílo; 1- (4-hidroxifenilo) ; 1- (4-metoxifenilo) ; N-[5- (sulfonil) -tiofen-2-ilmetil]-benzamida; 6-cloro-5-sulfonilimidazo[2, 1-b]tiazol; naftil-2-aminocarbonilo; ó 1- (4-fluorofenilo) .

4. Una composición que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. La composición de la reivindicación 4, que está adaptada para proporcionar una dosificación de 0, 001 a 300 mg/kg/día.

6. Un procedimiento de preparación de una composición que comprende la mezcla de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 ó una composición de la reivindicación 4 ó de la reivindicación 5 ó una composición producida por el procedimiento de la reivindicación 6 para su uso en terapia, tal como para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio o mediado por serina proteasa, por ejemplo una afección inflamatoria pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfisema pulmonar, bronquitis, psoriasis, rinitis alérgica, rinitis viral, isquemia, artritis, glomerulonefritis, formación de adherencias postoperatorias,

lesión por reperfusión, hipertensión, hipercardia, infarto de miocardio, arteriosclerosis, retinopatía o reestenosis vascular, en un paciente en necesidad del mismo.


 

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