Compuesto de ácido hialurónico, hidrogel del mismo y material para tratar articulaciones.

Un hidrogel de un compuesto de ácido hialurónico representado por la fórmula siguiente (1)':

**Fórmula**

donde R es un grupo representado por la siguiente fórmula (1)'-a, -OH o -ONa, **Fórmula**

donde R01 es un grupo alquenilo que tiene de 10 a 28 átomos de carbono, y n es un entero de 50 a 50.000, con la condición de que de un 1 a un 100% de R0 sea el grupo representado por la fórmula anterior (1)' -a.

Compuesto de acido hialurónico, hidrogel del mismo y material para tratar articulaciones.

CAMPO TECNICO

La presente invención se refiere a un compuesto de ácido hialurónico que es un producto de la reacción entre ácido hialurónico y una fosfatidiletanolamina, un hidrogel del mismo y un material para tratar articulaciones.

ANTECEDENTES DE LA TECNICA

Un cartílago es uno de un pequeño número de tejidos libres de vasos sanguíneos in vivo, y se dice que es difícil de reconstruir su tejido original. Para suprimir la aparición de osteoartritis basada en el cambio localizado del cartílago a un estado mórbido, dicho defecto del cartílago causado por una herida externa u osteocondropatia de disección, se han probado varios remedios.

Se ha intentado la implantación de condrocitos autólogos (ACI) en la que solamente la célula de un condrocito obtenida por muestreo de una célula madre mesenquimal de condrocitos autólogos o células de la médula ósea y diferenciándolo, o el condrocito cultivado en un supercóntigo es implantado a una región defectuosa del cartílago (consulte N Engl J Med. 331, 889-95 (1994) , J Bone Joint Surg Am. 76, 579-92 (1994) and Artificial Organs. 25, 172-179 (2001) ) .

Para cultivar un condrocito autólogo in vitro, se intenta enérgicamente un cultivo 3-D para crear un ambiente cercano al ambiente in vivo, y se usa como supercóntigo un material que es reconocido como seguro in vivo, como el colágeno, el ácido algínico o la fibrina. En cuanto al colágeno de estos, Ochi y otros han desarrollado un método usando aterocolágeno y han empezado las pruebas clínicas (JP-A 2001-293081) .

Aunque el colágeno muestra bio-absortividad, tiene los problemas de que es difícil de eliminar su antigenicidad y no se puede negar la posibilidad de su infección con un virus desconocido.

En contraposición a esto, el ácido hialurónico es un constituyente de una matriz extracelular que forma el cartílago de una articulación y tiene alta afinidad con el cartílago. Además, como el ácido hialurónico puede ser formado por fermentación sin una materia prima derivada de un animal, la posibilidad de infección con un virus desconocido es baja al contrario que el colágeno. Por lo tanto, los estudios del tratamiento de una herida en el cartílago de una rodilla usando ácido hialurónico están ahora en marcha para el tratamiento médico regenerativo.

La Patente US 5939323, J. Biomed. Mater. Res. 42, 172-81 (1998) , J. Biomed. Mater. Res. 46. 337-46 (1999) y J. Orthop. Res. 18, 773-780 (2000) divulgan ácido hialurónico esterificado con bencilo. La JP-A 7-97401 divulga ácido hialurónico reticulado con bisepóxido. Además, la Patente US 4282865 y la Patente US 4605691 divulgan ácido hialurónico reticulado con divinilsulfona, la JP-A 60-130601 divulga ácido hialurónico reticulado con formaldehido y la JP-A 60-130610 divulga ácido hialurónico reticulado con formaldehido. Se conocen otros ácidos hialurónicos reticulados con hidracida.

Sin embargo los agentes de reticulación se usan para mejorar la bio-absortividad del ácido hialurónico en todos los estados de la técnica anteriores. Como estos agentes de reticulación no son bio-absortivos, la seguridad de los agentes preocupa, y se desea un material altamente seguro para tratar el cartílago de una articulación. El término "reticulación" como se usa en la presente implica no sólo la reticulación química por enlace covalente sino también la reticulación iónica por interacción electroestática y la reticulación física por la fuerza de van der Waals o interacción hidrofóbica.

DESCRIPCION DE LA INVENCION

Es un objeto de la presente invención el proporcionar un hidrogel seguro de un compuesto de ácido hialurónico que tiene una bio-adaptabilidad excelente.

Es otro objeto de la presente invención el proporcionar un hidrogel de un compuesto de ácido hialurónico los suficientemente fuerte para ser usado en una región bajo una carga in vivo.

También se divulga una forma moldeada del compuesto de ácido hialurónico anterior que es insoluble en un medio acuoso.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar un material para tratar articulaciones que es el hidrogel anterior de un compuesto de ácido hialurónico de la presente invención.

Otros objetos y ventajas de la presente invención se harán evidentes de la siguiente descripción.

De acuerdo con la presente invención, primeramente, los objetos y ventajas anteriores de la presente invención se alcanzan por un hidrogel de un compuesto de ácido hialurónico representado por la siguiente fórmula (1) ':

De acuerdo con la presente invención, en el segundo lugar, los objetos y ventajas anteriores de la presente invención se logran por un material para tratar articulaciones que comprende un hidrogel de un compuesto de ácido hialurónico representado por la fórmula siguiente (1) :

BREVE DESCRIPCION DEL DIBUJO

La Figura 1 muestra la comparación de la evaluación histológica en la articulación de una rodilla de conejo 8 semanas después de una operación entre el Ejemplo 5 y el Ejemplo Comparativo 5.

MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCION

El compuesto de ácido hialurónico del hidrogel de la presente invención está representado por la fórmula anterior (I) ' y el compuesto de ácido hialurónico usado como un material para tratar articulaciones de la presente invención está representado por la fórmula anterior (I) . En la fórmula anterior (I) , R es un grupo fosfatidil etanolamino representado por la fórmula (I) -a, -OH o -ONa. Y, en la fórmula anterior (I) '. R0 es un grupo fosfatidil etanolamino representado por la fórmula (I) '-a, -OH o ONa, con la condición que de un 1 a un 100% de R o R0 debe ser un grupo fosfatidil etanolamino. Cuando el grupo fosfatidil etanolamino representa menos del 1% de R o R0, no se logra el objeto de la presente invención. R es un grupo alquilo o alquenilo que tiene de 10 a 28 átomos de carbono, preferiblemente de 14 a 20 átomos de carbono, y R0 es un grupo alquenilo que tiene de 10 a 28 átomos de carbono, preferiblemente de 14 a 20 átomos de carbono. n es un entero de 50 a 50.000, preferiblemente de 300 a 30.000, más preferiblemente de 1.000 a 10.000.

Ejemplos del grupo alquilo que tienen de 10 a 28 átomos de carbono representados por R incluyen decilo, undecilo, laurilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, estearilo y elcosanilo. Ejemplos de R o R0 que es el grupo alquenilo que tiene de 10 a 28 átomos de carbono incluyen grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 enlaces no saturados carbono-carbono, que se corresponden con los grupos alquilo anteriores, como el grupo oleilo.

El compuesto representado por las fórmulas anteriores (I) o (I) ’ es preferiblemente un compuesto de la fórmula (I) -a en que grupo fosfatidil etanolamina. Cuando el grupo fosfatidil etanolamina cuenta con menos de un 1% de R, el objeto de la presente invención no se logra. R es un grupo alquilo o un grupo alquenilo que tiene de 10 a 28 átomos de carbono, preferiblemente de 14 a 20 átomos de carbono, y n es un entero de 50 a 50.000, preferiblemente de 300 a 30.000, más preferiblemente de 1.000 a 10.000.

Ejemplos del grupo alquilo que tienen de 10 a 28 átomos de carbono representados por R incluyen decilo, undecilo, laurilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, estearilo y elcosanilo. Ejemplos del grupo alquenilo que tiene de 10 a 28 átomos de carbono incluyen grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 enlaces no saturados carbono-carbono, que se corresponden con los grupos alquilo anteriores, como el grupo oleilo.

El compuesto representado por la fórmula anterior (I) es preferiblemente un compuesto de la fórmula (I) -a en la que dos grupos R1CO son grupos oleoilos.

El ácido hialurónico representado por la fórmula anterior (I) puede ser preparado reaccionando ácido hialurónico con una fosfatidil etanolamina.

El ácido hialurónico puede ser extraído de un tejido animal o fabricado por fermentación. Una cepa usada en la fermentación de microorganismos que tiene la capacidad de producir ácido que pertenece al género Streptococcus, como el Streptococcus equi FM-100 (JP-A 63-123392) o el Streptococcus equi FM-300 (JP-A 2234689) todos los cuales son conocidos. También se pueden usar lo que es preparado cultivando y refinando variantes de los mismos. El peso molecular del ácido hialurónico es preferiblemente de 1 x 105 a 1 x107. El término “ácido hialurónico” como se usa en la presente incluye sales de metal álcali como sales de sodio, potasio y litio de ácido hialurónico.

Además, la fosfatidil etanolamina... [Seguir leyendo]

1. Un hidrogel de un compuesto de ácido hialurónico representado por la fórmula siguiente (1) ’:

donde R es un grupo representado por la siguiente fórmula (1) ’-a, -OH o –ONa,

donde R01 es un grupo alquenilo que tiene de 10 a 28 átomos de carbono, y n es un entero de 50 a 50.000, con la condición de que de un 1 a un 100% de R0 sea el grupo representado por la fórmula anterior (1) ’ –a.

2. El hidrogel de acuerdo con la reivindicación 1, en donde n es de 300 a 30.000.

3. El hidrogel de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dos R01CO-‘s en la fórmula (1) ’-a son ambos grupos oleoilos.

4. Un material para tratar articulaciones que comprende un hidrogel de un compuesto de ácido hialurónico representado por la fórmula siguiente (1) :

donde R es un grupo representado por la fórmula siguiente (1) -a, -OH o –ONa,

donde R1 es un grupo alquilo o grupo alquenilo que tiene de 10 a 28 átomos de carbono, y n es un entero de 50 a 50.000, con la condición de que de un 1 a un 100% de R sea el grupo representado por la fórmula anterior.

5. El material para tratar articulaciones de acuerdo con la reivindicación 4 que tiene capacidad de restaurar el cartílago.

6. Un compuesto de ácido hialurónico para usar en el tratamiento de una articulación, dicho compuesto de ácido

hialurónico estando representado por la fórmula siguiente (1) ’:

7. El uso de un compuesto de ácido hialurónico para la fabricación de un medicamento para tratar una articulación,

dicho compuesto de ácido hialurónico estando representado por la fórmula siguiente (1) ’:

donde R01 es un grupo alquenilo que tiene de 10 a 28 átomos de carbono, y n es un entero de 50 a 50.000, con la condición de que de un 1 a un 100% de R0 sea el grupo representado por la fórmula anterior (1) ’-a.