Comprimidos de carbonato de calcio con estabilidad de disolución mejorada.

Un procedimiento de preparación de un comprimido que comprende al menos el 50 % p/p de carbonato de calcio,

procedimiento que comprende:

i) proporcionar una composición particulada que comprende a) carbonato de calcio, b) un polialcohol aglutinanteseleccionado de entre sorbitol o isomaltosa, o combinaciones de los mismos, c) un polialcohol no aglutinanteseleccionado de entre manitol, maltitol o xilitol, o combinaciones de los mismos y d) uno o más excipientesfarmacéuticamente aceptables que no sean estearato de magnesio, estearato de calcio ni ácido esteárico; y

ii) comprimir dicha composición usando una máquina de tableteado dotada al menos de un par de punzones ymatrices, en la que el par de punzones y matrices, antes de llenar la matriz con dicha composición particulada,se pulveriza con una composición que comprende un lubricante seleccionado de entre estearato de magnesio,estearato de calcio o ácido esteárico, o combinaciones de los mismos.

Comprimidos de carbonato de calcio con estabilidad de disolución mejorada Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de comprimidos de carbonato de calcio, procedimiento que produce comprimidos que tienen una mejor estabilidad de almacenamiento con respecto a las características de disolución. El procedimiento implica el uso de un polialcohol, o alcohol polihídrico, con propiedades aglutinantes, en particular, sorbitol y/o isomaltosa, el uso de un polialcohol sin propiedades aglutinantes, seleccionado en particular de entre manitol, maltitol o xilitol, y la aplicación externa de un lubricante a los punzones y las matrices de la máquina de tableteado. En caso de que la concentración de sorbitol no supere el 10 % p/p, el lubricante también se puede añadir a una mezcla que contenga i) carbonato de calcio, ii) el polialcohol con propiedades aglutinantes, y iii) el polialcohol sin propiedades aglutinantes. Si, en este último caso, se emplea una sal de estearato de un metal alcalinotérreo, la concentración debería ser relativamente baja, por ejemplo, no superior al 0, 35 % p/p (en base a la mezcla en polvo final que se comprimirá en comprimidos) .

Por lo tanto, la invención también proporciona un procedimiento alternativo de preparación de comprimidos de carbonato de calcio con la ventaja mencionada anteriormente con respecto a la estabilidad de disolución. Este procedimiento alternativo implica el uso de lubricante aplicado internamente, pero requiere el uso de un polialcohol con propiedades aglutinantes y otro polialcohol sin propiedades aglutinantes significativas. Además, la concentración del polialcohol con propiedades aglutinantes no debe superar el 10 % de la composición total.

La presente invención también se refiere a los comprimidos obtenidos mediante los procedimientos de la invención.

Antecedentes de la invención El calcio es esencial para una serie de funciones clave en el cuerpo, tanto el calcio ionizado como un complejo de calcio (Campell A. K., CIin Sci 1987; 72:1-10) . El comportamiento y el crecimiento de las células están regulados por el calcio. En asociación con la troponina, el calcio controla la contracción y la relajación muscular (Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980; 207:259-86) .

Los canales seleccionados por el calcio son una característica universal de la membrana celular, y la actividad eléctrica del tejido nervioso y la descarga de gránulos neurosecretores dependen del equilibrio entre los niveles de calcio intra-y extracelulares (Burgoyne R. D. Biochim Biophys Acta 1984; 779:201-16) . La secreción de hormonas y la actividad de enzimas y proteínas clave dependen del calcio. Finalmente, el calcio como un complejo de fosfato de calcio confiere rigidez y resistencia al esqueleto (Boskey A. L. Springer, 1988:171-26) . Debido a que los huesos contienen más del 99 % del calcio total del cuerpo, el calcio del esqueleto también sirve como la principal reserva de calcio a largo plazo.

Las sales de calcio tales como, por ejemplo, el carbonato de calcio, se usan como fuente de calcio especialmente para pacientes que padecen o están en riesgo de padecer osteoporosis. Por otra parte, el carbonato de calcio se usa como agente neutralizante de ácidos en los comprimidos antiácidos.

Las sales de calcio como, por ejemplo, el carbonato de calcio se usan en comprimidos y, debido a la alta dosis de calcio necesaria, dichos comprimidos a menudo están en forma de comprimidos masticables. Es un reto formular comprimidos masticables que contengan una sal de calcio, comprimidos que tengan un sabor agradable y produzcan una sensación en la boca aceptable sin el característico sabor dominante a o sensación de creta.

Por otra parte, i) la dosis alta de carbonato de calcio (normalmente, 300-600 mg de calcio elemental dos veces al día, que corresponde a 750-1.500 mg de carbonato de calcio dos veces al día) , ii) , en general, las malas propiedades inherentes del carbonato de calcio con respecto a las propiedades de tableteado tales como la capacidad de compactación, hacen que sea necesario añadir uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables con el fin de obtener una capacidad de compactación adecuada; y iii) el extremadamente mal sabor o sensación en la boca de la propia sal de calcio, especialmente con respecto al sabor a creta, dificultan mucho la preparación de un comprimido que tenga un tamaño reducido adecuado, que sea convenientemente pequeño para que un paciente lo pueda ingerir, bien mediante deglución o masticación. Un enmascaramiento suficiente del sabor es otro reto importante en la formulación de comprimidos masticables.

Como se describe en el documento WO 2005/117829, el solicitante ha descubierto una manera fácil de producir comprimidos que contienen un compuesto que contiene calcio fisiológicamente tolerable mediante el uso de un granulado que comprende aglomerados del compuesto que contiene calcio. El granulado se obtiene sin el uso de disolventes (por ejemplo, agua) , pero implica la técnica de compactación con rodillo del compuesto que contiene calcio para formar aglomerados que tengan propiedades adecuadas para su posterior transformación en una forma de dosificación sólida tal como, por ejemplo, comprimidos.

Los comprimidos de carbonato de calcio están bien descritos en la literatura de patentes; véanse, por ejemplo, los documentos WO 2005/117829, WO 2005/115342, WO 00/028973. Por el documento WO 2005/117829, también se

conocen comprimidos de carbonato de calcio que contienen sorbitol y comprimidos de carbonato de calcio que contiene sorbitol y maltitol.

Sin embargo, recientemente se ha descubierto que al fabricar comprimidos de carbonato de calcio para la deglución, el perfil de disolución obtenido durante o inmediatamente después de la producción de los comprimidos puede cambiar con el tiempo. En otras palabras, los comprimidos no son estables con respecto a la disolución. Los comprimidos son aceptables siempre y cuando el cambio esté dentro de límites aceptables (normalmente ! 10 %) . Sin embargo, los presentes inventores han observado situaciones en las que hay una disminución drástica del perfil de disolución, es decir, la liberación de calcio es i) mucho más lenta y/o ii) menos completa. La presente invención aborda este problema y proporciona una solución al mismo.

Divulgación detallada de la invención Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un comprimido que contiene carbonato de calcio que tiene una estabilidad deseada con respecto a la disolución. Además, la presente invención se refiere a nuevos comprimidos de carbonato de calcio que son estables con respecto al comportamiento de disolución.

Si el perfil de disolución cambia a lo largo del tiempo, esto se ve normalmente durante los primeros 14 días posteriores a la fabricación.

En el presente contexto, el cambio en el perfil de disolución se determina trazando el perfil de disolución frente al tiempo para los puntos temporales específicos de 10 min, 20 min, 30 min y 60 min. Para que este perfil sea aceptable, la cantidad total de carbonato de calcio liberada después de 20, 30 y 60 min debe ser superior al 80 %. Este tipo de perfil de disolución se traza después de aproximadamente 14 días, en base a un ensayo de disolución repetido en ese punto temporal. Si los valores a los 20, 30 y 60 minutos están por encima del 80 %, los comprimidos ensayados son estables con respecto al perfil de disolución, a condición de que los comprimidos ensayados se hayan almacenado en placas petri abiertas a 25 ºC y humedad relativa del 60 %. Normalmente, el ensayo se lleva a cabo inmediatamente después de la producción de los comprimidos o al menos durante la primera semana posterior a la producción de los comprimidos.

El perfil de disolución se obtiene de conformidad con los requisitos de la farmacopea. Por lo tanto, la liberación de calcio se analiza mediante ensayos de disolución usando el aparato 2 (paleta) de la farmacopea europea, rotación de 70 rpm, 1.000 ml de HCl 0, 1 N y 37 ºC medida en 3 comprimidos. El ensayo se lleva a cabo inicialmente y tras 14 días de almacenamiento en placas petri abiertas a 25 ºC y un 60 % de humedad relativa (HR) . Este ensayo, generalmente, se aplica para analizar si la composición es estable con respecto al perfil de disolución.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un comprimido que comprende al menos un 50 % p/p de carbonato de calcio, procedimiento que comprende i) proporcionar una composición particulada que comprende a) carbonato de calcio, b) un polialcohol aglutinante seleccionado de entre sorbitol o isomaltosa,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de un comprimido que comprende al menos el 50 % p/p de carbonato de calcio, procedimiento que comprende:

i) proporcionar una composición particulada que comprende a) carbonato de calcio, b) un polialcohol aglutinante seleccionado de entre sorbitol o isomaltosa, o combinaciones de los mismos, c) un polialcohol no aglutinante seleccionado de entre manitol, maltitol o xilitol, o combinaciones de los mismos y d) uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que no sean estearato de magnesio, estearato de calcio ni ácido esteárico; y ii) comprimir dicha composición usando una máquina de tableteado dotada al menos de un par de punzones y matrices, en la que el par de punzones y matrices, antes de llenar la matriz con dicha composición particulada, se pulveriza con una composición que comprende un lubricante seleccionado de entre estearato de magnesio, estearato de calcio o ácido esteárico, o combinaciones de los mismos.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la composición particulada es preparada mediante las etapas de:

i) compactar con rodillo dicho carbonato de calcio, y dicho polialcohol aglutinante y dicho polialcohol no aglutinante para obtener un granulado compactado con rodillo; y ii) mezclar uno o más de dichos excipientes farmacéuticamente aceptables en un mezclador.

3. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que la concentración total de polialcoholes presente en la composición del comprimido es del aproximadamente 15 % al aproximadamente 35 % p/p.

4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que la concentración total de polialcoholes presente en la composición del comprimido es del aproximadamente 20 % al aproximadamente 25 % p/p.

5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la concentración total de polialcohol/es no aglutinante/s presente/s es al menos del 1 % p/p, como al menos del 2 % p/p, al menos del 3 % p/o

o al menos del 4 % p/p.

6. Un comprimido de carbonato de calcio obtenible mediante un procedimiento según lo reivindicado en las reivindicaciones 1-5.

7. Un comprimido de carbonato de calcio que contiene al menos el 50 % p/p de carbonato de calcio; un polialcohol aglutinante seleccionado de entre sorbitol o isomaltosa, o combinaciones de los mismos; un polialcohol no aglutinante seleccionado de entre manitol, maltitol o xilitol, o combinaciones de los mismos, en el que un lubricante seleccionado de entre estearato de magnesio, estearato de calcio y ácido esteárico solamente está presente en la superficie más externa (exterior) del comprimido.

8. Un comprimido de carbonato de calcio que contiene:

70-75 % p/p de carbonato de calcio; 4-25 % p/p de uno o más polialcoholes aglutinantes seleccionados de entre sorbitol o isomaltosa, o combinaciones de los mismos; 4-25 % p/p de uno o más polialcoholes no aglutinantes seleccionados de entre manitol, maltilol o xilitol, o combinaciones de los mismos; 2-10 % p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que dichos excipientes no son lubricantes como estearato de magnesio, estearato de calcio ni ácido esteárico; 0-2 % p/p de uno o más aromatizantes, edulcorantes artificiales o similares; 0, 001-0, 01 % p/p de estearato de magnesio, estearato de calcio o ácido esteárico; con la condición de que la cantidad total corresponda al 100 % p/p, y en el que el contenido de estearato de magnesio, estearato de calcio o ácido esteárico solamente está presente en la superficie más externa (exterior) del comprimido.

9. Un comprimido de carbonato de calcio que contiene:

70. 75 % p/p de carbonato de calcio; 4-25 % p/p de sorbitol; 4-25 % p/p de uno o más de entre manitol, maltitol o xilitol; 2-10 % p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que dichos excipientes no son lubricantes como estearato de magnesio, estearato de calcio ni ácido esteárico; 0-2 % p/p de uno o más aromatizantes, edulcorantes artificiales o similares; 0, 001-0, 01 % p/p de estearato de magnesio, estearato de calcio o ácido esteárico; con la condición de que la cantidad total corresponda al 100 % p/p, y en el que el contenido de estearato de magnesio, estearato de calcio o ácido esteárico solamente está presente en la superficie más externa (exterior)

del comprimido.

10. Un comprimido de carbonato de calcio que contiene:

70-75 % p/p de carbonato de calcio; 4-25 % p/p de isomaltosa; 4-25 % p/p de uno o más de entre manitol, maltitol o xilitol; 2-10 % p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que dichos excipientes no son lubricantes como estearato de magnesio, estearato de calcio ni ácido esteárico; 0-2 % p/p de uno o más aromatizantes, edulcorantes artificiales o similares; y 0, 001-0, 01 % p/p de estearato de magnesio, estearato de calcio o ácido esteárico; con la condición de que la cantidad total corresponda al 100 % p/p, y en el que el contenido de estearato de magnesio, estearato de calcio o ácido esteárico solamente está presente en la superficie más externa (exterior) del comprimido.

11. Un comprimido de carbonato de calcio que contiene:

70-75 % p/p de carbonato de calcio; 10-25 % p/p de uno o más polialcoholes aglutinantes seleccionados de entre sorbitol o isomaltosa, o combinaciones de los mismos; 4-15 % p/p de uno o más polialcoholes no aglutinantes seleccionados de entre manitol, maltilol o xilitol, o combinaciones de los mismos; 2-10 % p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que dichos excipientes no son lubricantes como estearato de magnesio, estearato de calcio ni ácido esteárico; 0-2 % p/p de uno o más aromatizantes, edulcorantes artificiales o similares; 0, 001-0, 01 % p/p de estearato de magnesio, estearato de calcio o ácido esteárico; con la condición de que la cantidad total corresponda al 100 % p/p, y en el que el contenido de estearato de magnesio, estearato de calcio o ácido esteárico solamente está presente en la superficie más externa (exterior) del comprimido.

12. Un comprimido de carbonato de calcio de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-11 preparado mediante un procedimiento según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-5.

13. Un procedimiento para la preparación de un comprimido que comprende al menos el 70 % p/p de carbonato de calcio, procedimiento que comprende:

i) compactar con rodillo a) carbonato de calcio, b) un polialcohol aglutinante seleccionado de entre sorbitol o isomaltosa y c) un polialcohol no aglutinante seleccionado de entre manitol, maltitol o xilitol para obtener un granulado compactado con rodillo; ii) añadir un lubricante y, opcionalmente, uno o más de dichos excipientes farmacéuticamente aceptables en un mezclador; y iii) comprimir dicha composición usando una máquina de tableteado;

a condición de que la concentración de sorbitol de la composición del comprimido no supere el 10 % p/p.

14. Un comprimido de carbonato de calcio obtenible mediante el procedimiento según lo reivindicado en la reivindicación 13.

15. Un comprimido de carbonato de calcio que contiene:

70. 75 % p/p de carbonato de calcio; 2-10 % p/p de uno o más polialcoholes aglutinantes seleccionados de entre sorbitol o isomaltosa; 4-25 % p/p de uno o más polialcoholes no aglutinantes seleccionados de entre manitol, maltilol o xilitol, o combinaciones de los mismos; 2-10 % p/p de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que dichos excipientes no son lubricantes como estearato de magnesio, estearato de calcio o ácido esteárico; 0-2 % p/p de uno o más aromatizantes, edulcorantes artificiales o similares; 0, 35 % p/p de estearato de magnesio, estearato de calcio o ácido esteárico; con la condición de que la cantidad total corresponda al 100 % p/p.

FIG. 1

FIG. 2

FIG. 3

FIG. 4

FIG. 5

FIG. 6