Composiciones y métodos para el tratamiento o la prevención del glaucoma o de su progresión.

Una composición que comprende un agonista del receptor de glucocorticoides disociado ("DIGRA"),

una salfarmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso para eltratamiento o la prevención del glaucoma o de su progresión en un sujeto, en donde el DIGRA tiene la Fórmula I **Fórmula**

en donde A es un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de halógeno; Q es un grupo quinolilo oisoquinolilo sustituido con un grupo alquilo C1-C10; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo queconsiste en grupos alquilo C1-C5 no sustituidos y sustituidos; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo -NH-; E esel grupo hidroxi, R3 es un grupo trifluorometilo, y en donde dicho glaucoma es consecuencia de una inflamacióncrónica.

Composiciones y métodos para el tratamiento o la prevención del glaucoma o de su progresión

Referencia cruzada Esta solicitud reclama prioridad sobre el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional Núm. 60/841.437 presentada el 31 de Agosto, 2006.

Antecedentes de la invención La presente invención ha referencia a composiciones para el tratamiento o la prevención del glaucoma o de su progresión. En particular, la presente invención hace referencia a composiciones que comprenden agonistas del receptor de glucocorticoides disociados ("DIGRA") para el tratamiento o la prevención de glaucoma o su progresión, en donde dicho glaucoma es consecuencia de una inflamación crónica.

El glaucoma es un grupo de enfermedades que se caracterizan por la muerte de las células de los ganglios retinales ("CGR") , la pérdida de campo visual específico, y atrofia del nervio óptico. El glaucoma es la tercera causa que conduce a ceguera en todo el mundo. Una presión intraocular ("PIO") que es elevada en comparación con la población representa un factor de riesgo para el desarrollo de glaucoma. No obstante, muchos individuos con una PIO elevada no tienen una pérdida de visión glaucomatosa. Por el contrario, hay pacientes con glaucoma con una PIO normal. Por lo tanto, se han dedicado esfuerzos continuados a dilucidar los mecanismos patogénicos de la degeneración del nervio óptico glaucomatoso.

Se ha postulado que las fibras del nervio óptico son comprimidas por una PIO elevada, conduciendo a una axotomía fisiológica eficaz y a problemas con el transporte axonal. La PIO elevada también produce la compresión de los vasos sanguíneos que abastecen las cabezas del nervio óptico ("ONH") , conduciendo a la muerte progresiva de las CGR. Véase; p. ej., M. Rudzinski y H.U. Saragovi, Curr. Med. Chem. Central Nervous System Agents, Vol. 5, 43 (2005) .

Además, existe una evidencia creciente de que otros mecanismos moleculares también ocasionan la lesión directa de las CGR: la existencia de niveles elevados de sustancias neurotóxicas tales como glutamato y óxido nítrico y procesos pro-inflamatorios. Id. A bajas concentraciones, el NO juega un papel beneficioso en la neurotransmisión y la vasodilatación, mientras a concentraciones más elevadas, está implicado en un papel en la patogénesis del ictus, desmielinización, y otras enfermedades neurodegenerativas. R.N. Saha y K. Pahan, Antioxidants & Redox Signaling, Vol. 8, No. 5 y 6, 929 (2006) . Se ha reconocido el NO como un mediador y regulador de las respuestas inflamatorias. Posee propiedades citotóxicas y es producido por las células inmunitarias, incluyendo macrófagos, con el propósito de ayudar a la destrucción de microorganismos patogénicos, pero también puede tener efectos perjudiciales en los tejidos del anfitrión. El NO también puede reaccionar con oxígeno molecular y con aniones superóxido para producir especies reactivas de nitrógeno que pueden modificar las diferentes funciones celulares. R. Korhonen et al., Curr. Drug Target. Inflam. and Allergy, Vol. 4, 471 (2005) . Además, el estrés oxidativo, que se produce no solamente en la malla trabecular ("MT") si no también en las células retinianas, parece estar implicado en la muerte de las células neuronales afectando al nervio óptico en el glaucoma primario de ángulo abierto ("GPAA") . A. Izzotti et al., Mutat. Res., Vol. 612, Núm. 2, 105 (2006) .

Además, el factor de necrosis tumoral-a ("TNF-a") , una citoquina proinflamatoria, ha sido identificado recientemente como mediador de la muerte de las CGR. El TNF-a y el receptor-1 de TNF-a están regulados al alza en modelos experimentales de glaucoma en rata. Los estudios in vitro han identificado adicionalmente que la muerte de las CGR mediada por TNF-a implica la activación tanto de la cascada de caspasa mediada por receptores como de los componentes dependientes de caspasa e independientes de caspasa mediados por mitocondrias de la cascada de la muerte celular. G. Tezel y X. Yang, Expt'l Eye Res., Vol. 81, 207 (2005) . Por otra parte, el TNF-a y su receptor se encontraron en cantidades mayores en secciones de retina de ojos glaucomatosos que en ojos de donantes normales de edad similar. G. Tezel et al., Invest. Oftalmol. & Vis. Sci., Vol. 42, No.8, 1787 (2001) .

Por lo tanto, ha habido una evidencia creciente de que el glaucoma puede tener una causa profunda en la inflamación crónica. El fracaso al controlar la respuesta inmunitaria inducida por la lesión puede dar como resultado la patogénesis autoinmunitaria y probablemente inicia o mantiene la neurodegeneración glaucomatosa en muchos pacientes.

Una terapia tradicional para el glaucoma han sido los medicamentos que disminuyen la PIO, por ejemplo, mediante administración tópica. No obstante, a la luz de la nueva evidencia, dicho curso del tratamiento puede no abordar la causa fundamental inflamatoria de la enfermedad que sugiere el conjunto evidencias actual.

Los glucocorticoides (también referidos en la presente memoria como "corticosteroides") representan uno de los tratamientos clínicos más eficaces para una gama de afecciones inflamatorias, incluyendo la inflamación aguda. Sin embargo, los fármacos esteroideos pueden tener efectos secundarios que amenazan la salud general del paciente. La administración crónica de glucocorticoides puede conducir a osteoporosis inducida por fármacos suprimiendo la absorción intestinal del calcio e inhibiendo la formación de hueso. Otros efectos secundarios adversos de la administración crónica de glucocorticoides incluyen hipertensión, hiperglicemia, hiperlipidemia (aumento de los niveles de triglicéridos) e hipercolesterolemia (aumento de los niveles de colesterol) debido a los efectos de estos fármacos sobre los procesos metabólicos del organismo.

Además, se sabe que ciertos glucocorticoides tienen un potencial más grande para elevar la presión intraocular ("PIO") que otros compuestos de esta clase. Por ejemplo, se sabe que la prednisolona, que es un agente antiinflamatorio ocular muy potente, tiene una mayor tendencia a elevar la PIO que la fluorometolona, que tiene una actividad anti-inflamatoria ocular moderada. Se sabe también que el riesgo de elevaciones de la PIO asociadas con el uso oftálmico tópico de glucocorticoides aumenta con el tiempo. En otras palabras, el uso crónico (esto es, a largo plazo) de estos agentes incrementa el riesgo de elevaciones significativas de la PIO. Por lo tanto, una causa fundamental inflamatoria del glaucoma no se trataría con glucocorticoides, ya que exacerbarían la afección que están destinados a tratar.

Los documentos US 6.903.215 B2, US 6.960.581 B2, WO 03/082787 A1, WO 03/082280 A1, WO 03/59899 A1, WO 03/04195 A1, WO 2004/063163 A1, WO 2004/075864 A1, y WO 2005/095401 A1 hacen referencia a miméticos o análogos de glucocorticoides, a métodos de elaboración de tales compuestos, a su uso en composiciones farmacéuticas, y a su uso en la modulación de la función del receptor de glucocorticoides, y al tratamiento de estados de enfermedad o afecciones mediados por la función del receptor de glucocorticoides en un paciente que necesite semejante tratamiento.

El documento US 2006/0116396 A1 tiene que ver con derivados de quinolina e isoquinolina sustituidos en la posición 5, a un procedimiento para su producción y a su uso como agentes antiinflamatorios. El documento WO 2008/021729 A2 describe una composición para tratar, reducir, mejorar o aliviar una afección o trastorno del fondo del ojo que tiene una etiología en la inflamación que comprende un agonista del receptor de glucocorticoides disociado ("DIGRA") .

Por lo tanto, existe una necesidad permanente de proporcionar compuestos, composiciones, para el tratamiento o la prevención del glaucoma o de su progresión. Además, también es muy deseable proporcionar tales compuestos, composiciones que tengan al menos pocos o ningún efecto secundario.

Compendio de la invención La presente invención proporciona una composición que comprende un agonista del receptor de glucocorticoides disociado ("DIGRA") , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento o la prevención del glaucoma o de su progresión en un sujeto, en donde el DIGRA tiene la Fórmula I

en donde A es un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de halógeno; Q es un grupo quinolilo o 45 isoquinolilo sustituido con un grupo alquilo C1-C10; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C5 no sustituidos y sustituidos; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi, R3 es un grupo trifluorometilo, y en donde dicho glaucoma es consecuencia de una inflamación crónica.

1. Una composición que comprende un agonista del receptor de glucocorticoides disociado ("DIGRA") , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso para el tratamiento o la prevención del glaucoma o de su progresión en un sujeto, en donde el DIGRA tiene la Fórmula I

en donde A es un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de halógeno; Q es un grupo quinolilo o isoquinolilo sustituido con un grupo alquilo C1-C10; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C5 no sustituidos y sustituidos; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi, R3 es un grupo trifluorometilo, y en donde dicho glaucoma es consecuencia de una inflamación crónica.

2. La composición para su uso como en la reivindicación 1, en donde dicho glaucoma se selecciona del grupo que consiste en glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma primario de ángulo cerrado, glaucoma secundario de ángulo abierto, glaucoma secundario de ángulo cerrado, glaucoma pigmentario, glaucoma neovascular, glaucoma pseudofáquico, glaucoma uveítico, glaucoma debido a sinequia anterior periférica, y combinaciones de los mismos.

3. La composición para su uso como en la reivindicación 1 o 2, en donde la composición causes un menor nivel de al menos un efecto secundario adverso en un sujeto que otra composición que comprende al menos un glucocorticoide, en donde ambas dichas composiciones se utilizan para tratar, controlar, reducir, mejorar, o aliviar una afección inflamatoria.

4. La composición para su uso como en la reivindicación 3, en donde dicho nivel de dicho al menos un efecto secundario adverso se determina mediante ensayo in vitro.

5. La composición para su uso como en la reivindicación 3, en donde dicho nivel de dicho al menos un efecto secundario adverso se determina en vivo.

6. La composición para su uso como en la reivindicación 3, en donde dicho al menos un glucocorticoide se selecciona del grupo que consiste en dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, medrisona, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, fluorometolona, etabonato de loteprednol, sales fisiológicamente aceptables de los mismos, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos.

7. La composición para su uso como en la reivindicación 3, en donde dicho al menos un efecto secundario adverso se selecciona del grupo que consiste en glaucoma, catarata, hipertensión, hiperglicemia, hiperlipidemia, e hipercolesterolemia.

8. La composición para su uso como en la reivindicación 3, en donde el nivel de dicho al menos un efecto secundario adverso se determina a un tiempo seleccionado del grupo que consiste en aproximadamente 14 días, aproximadamente 30 días, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 3 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 5 meses, y aproximadamente 6 meses, después de que la composición se administre en primer lugar a, y esté presente en, un sujeto.

9. La composición para su uso como en la reivindicación 1 o 2, en donde el DIGRA tiene la Fórmula I

en donde A es un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de flúor; Q es un grupo quinolilo o isoquinolilo sustituido con un grupo metilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C5 no sustituidos y sustituidos; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo -NH-; E es el grupo hidroxi; R3 es un grupo trifluorometilo;

10. A composición que comprende un agonista del receptor de glucocorticoides disociado ("DIGRA") , una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso para el

tratamiento o la prevención del glaucoma o de su progresión en un sujeto, en donde el DIGRA tiene la Fórmula II

o la Fórmula III

en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, grupos alcoxi C1-C10, grupos alquilo C1-C10 lineales o ramificados no sustituidos, grupos alquilo C1-C10 lineales o 10 ramificados sustituidos, grupos alquilo cíclicos C3-C10 no sustituidos, y grupos alquilo cíclicos C3-C10 sustituidos, en donde dicho glaucoma es consecuencia de una inflamación crónica.

11. La composición para su uso como en la reivindicación 1 o 2, en donde el DIGRA tiene la Fórmula IV

12. La composición para su uso como en la reivindicación 11, que comprende adicionalmente un agente antiinflamatorio adicional seleccionado del grupo que consiste en fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINE") ,

ligandos de receptores activados por el proliferador de peroxisomas ("PPAR") , fármacos antihistamínicos, antagonistas de citoquinas proinflamatorias, inhibidores de citoquinas proinflamatorias, inhibidores de la óxido nítrico sintasa, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos.

13. La composición para su uso como en la reivindicación 1 o 2, que comprende adicionalmente un agente antiinflamatorio adicional seleccionado del grupo que consiste en AINE, ligandos de PPAR, fármacos antihistamínicos, antagonistas de citoquinas proinflamatorias, inhibidores de citoquinas proinflamatorias, inhibidores de la óxido nítrico sintasa, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos.

14. La composición para su uso como en la reivindicación 6, que comprende adicionalmente un agente antiinflamatorio adicional seleccionado del grupo que consiste en AINE, ligandos de PPAR, fármacos antihistamínicos, antagonistas de citoquinas proinflamatorias, inhibidores de citoquinas proinflamatorias, inhibidores de la óxido nítrico sintasa, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos.

15. La composición para su uso como en la reivindicación 14, en donde dicho agente antiinflamatorio adicional se

selecciona del grupo que consiste en ligandos de PPAR, inhibidores de citoquinas proinflamatorias, y combinaciones de los mismos.

16. La composición para su uso como en la reivindicación 9, que comprende adicionalmente un agente

antiinflamatorio adicional seleccionado del grupo que consiste en AINE, ligandos de PPAR, fármacos antihistamínicos, antagonistas de citoquinas proinflamatorias, inhibidores de citoquinas proinflamatorias, inhibidores de la óxido nítrico sintasa, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos.

17. La composición para su uso como en la reivindicación 10 o 11, que comprende adicionalmente un agente antiinflamatorio adicional seleccionado del grupo que consiste en AINE, ligandos de PPAR, fármacos antihistamínicos, antagonistas de citoquinas proinflamatorias, inhibidores de citoquinas proinflamatorias, inhibidores de la óxido nítrico sintasa, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos.

18. La composición para su uso como en la reivindicación 16, en donde dicho agente antiinflamatorio adicional 15 comprende un inhibidor de la óxido nítrico sintasa.

19. La composición para su uso como en la reivindicación 17, en donde dicho agente antiinflamatorio adicional comprende un inhibidor de la óxido nítrico sintasa.

20. El uso de un DIGRA, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del glaucoma o de su progresión, en donde el DIGRA tiene la Fórmula I

en donde A es un grupo dihidrobenzofuranilo sustituido con un átomo de halógeno; Q es un grupo quinolilo o isoquinolilo sustituido con un grupo alquilo C1-C10; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en grupos alquilo C1-C5 no sustituidos y sustituidos; B es un grupo alquileno C1-C3; D es el grupo -NH-; y E es el grupo hidroxi, R3 es un grupo trifluorometilo, y en donde dicho glaucoma es consecuencia de una inflamación crónica.

21. El uso de la reivindicación 20, que incluye adicionalmente la utilización de un agente antiinflamatorio adicional para la preparación.

22. El uso de la reivindicación 21, en donde dicho agente antiinflamatorio adicional se selecciona del grupo que consiste en AINE, ligandos de PPAR, combinaciones de los mismos, y mezclas de los mismos.

23. El uso de la reivindicación 20, en donde dicho DIGRA, sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo están incluidos en una composición de una cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 7 y 8.

24. El uso de la reivindicación 20, que incluye adicionalmente la utilización de otro agente terapéutico o profiláctico para tratar, reducir, o prevenir el aumento de la presión intraocular, la pérdida de células del ganglio retiniano, o ambos, en dicha preparación.

25. El uso de la reivindicación 24, en donde dicho otro agente terapéutico o profiláctico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores de acetilcolinesterasa, agonistas colinérgicos muscarínicos, inhibidores de la anhidrasa carbónica, análogos de prostaglandinas, antagonistas º-adrenérgicos, agonistas a-adrenérgicos, agentes osmóticos, y combinaciones de los mismos.