Composiciones y métodos para tratar infecciones vaginales y biopelículas vaginales patógenas.

Composición farmacéutica para su uso en un método para tratar y/o prevenir una infección vaginal y/obiopelículas vaginales patógenas que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido bórico y ácidoetilendiaminotetraacético (EDTA).

Composiciones y métodos para tratar infecciones vaginales y biopelículas vaginales patógenas

Campo de la invención La invención se refiere en general a composiciones y a métodos para tratar infecciones vaginales y biopelículas vaginales patógenas.

Antecedentes de la invención Según los Centros para el Control de Enfermedades (CDC) , la vaginitis es un diagnóstico extremadamente común entre las mujeres de edad reproductiva, dando como resultado más de 10 millones de visitas a la consulta del médico cada año. La gran mayoría de casos de vaginitis están relacionados con una de tres infecciones: vaginosis bacteriana (VB) , candidiasis vulvovaginal (CVV) (también conocida como “infección vaginal por hongos”) y tricomonosis. La vaginosis bacteriana representa aproximadamente el 40-45% de todas las infecciones, mientras que la CVV y la tricomonosis representan aproximadamente el 20-25% y el 15-20%, respectivamente. En algunos casos, la etiología de la vaginitis puede ser mixta. Desafortunadamente, se carece de datos de vigilancia nacional sobre la vaginitis, ya que ninguna es una enfermedad notificable; sin embargo, estimaciones de prevalencia del National Health and Nutrition Examination Survey for BV (Estudio de examen de la nutrición y salud nacional para VB) muestran que cerca de un tercio (el 29%) de las mujeres en la población estadounidense general entre las edades de 14-49 años de edad son positivas para esta infección.

Aunque están disponibles varias terapias aprobadas por la FDA para la gestión de la vaginitis, el tratamiento constituye a menudo un reto y es además complicado por las tasas crecientes de organismos resistentes al tratamiento e infecciones recurrentes y persistentes. Además, existe un conjunto creciente de evidencias científicas que identifica estas infecciones como factores de riesgo importantes para complicaciones de la salud más graves, particularmente durante el embarazo. Según se informa, las estimaciones del coste directo de la vaginitis por visitas a la consulta del médico y autotratamiento son más de mil millones de dólares al año; sin embargo, los costes indirectos relacionados con complicaciones secundarias (por ejemplo, morbilidad en el embarazo, enfermedad inflamatoria pélvica e infecciones posoperatorias) y la productividad del trabajo perdida son mucho mayores.

Por consiguiente, las implicaciones de salud pública de estas infecciones son significativas y existe una necesidad de enfoques terapéuticos mejorados.

Las infecciones relacionadas con biopelículas se describieron por primera vez en 1978 y se cree ahora que son un factor causante en más del 60% de las infecciones humanas, particularmente en su persistencia y recurrencia. Se han descrito biopelículas para una amplia gama de infecciones crónicas provocadas por organismos bacterianos y fúngicos, incluyendo heridas y quemaduras en la piel, otitis media, enfermedad periodontal, endocarditis, infecciones de las vías urinarias e infecciones relacionadas con dispositivos (por ejemplo, catéteres, válvulas cardiacas) , pero no se reconocen como importantes en la causalidad de infecciones vaginales y, por tanto, no se abordaron en la práctica por los expertos en la técnica del tratamiento de la vaginitis.

Las biopelículas son poblaciones altamente organizadas de microorganismos incrustados en una matriz de exopolisacáridos (es decir, hidratos de carbono) protectora que se adhieren a superficies de membrana inertes y vivas (es decir, poblaciones sésiles) a modo de proteínas de adhesión. A diferencia de sus homólogos de libre flotación o “planctónicos”, los microorganismos asociados a biopelículas son notoriamente resistentes a terapia antimicrobiana, hasta 1000 veces o más, y son una fuente de muchas infecciones recurrentes y resistentes al tratamiento. Se cree que su persistencia está relacionada, en parte, con la regulación por incremento de genes que confieren un fenotipo de biopelícula altamente distinto y resistente que perpetúa el crecimiento y la supervivencia de la comunidad de la biopelícula. Esto incluye la formación de material de matriz de biopelícula, que restringe la penetración antimicrobiana e interfiere con los mecanismos de defensa del huésped normales y la generación de organismos “que persisten” que son esencialmente intolerantes a la destrucción.

Se cree que la capacidad de las biopelículas para migrar sobre superficies sólidas lejos de áreas de alto estrés, una capacidad conocida como enjambrazón, y su baja tasa de crecimiento también contribuyen a su patogenicidad y persistencia. Las evidencias sugieren además que las biopelículas establecidas desempeñan un papel en la persistencia de otros patógenos secundarios, tales como virus, actuando como reservorios protectores que protegen estos organismos frente a la destrucción mediante el sistema inmunitario y terapias antimicrobianas convencionales.

El ácido bórico o ácido borácico [B (OH) 3] es un ácido inorgánico débil con propiedades antimicrobianas débiles. In vitro, el ácido bórico es débilmente fungistático contra aislados clínicos de C. albicans así como especies no albicans, incluyendo C. tropicalis, C. glabrata y C. paraptilosis (Shubair, 1990; Prutting 1998) . Aunque el ácido bórico también presenta actividad bacteriostática in vitro contra una gama de patógenos bacterianos comunes, incluyendo estafilococos y estreptococos, P. aeruginosa, E. coli y especies de Proteus, Klebsiella y Enterobacter (Meers 1990) , los efectos antibacterianos del ácido bórico son de actuación lenta y, a diferencia de muchos antibióticos, parecen ser independientes del crecimiento celular ya que se ha mostrado que las células en división y en fase estacionaria se ven afectadas igualmente (Meers 1990) . Las propiedades antimicrobianas débiles del ácido bórico hacen que sea sorprendente que el ácido bórico sea eficaz en el tratamiento de infecciones vaginales, particularmente aquéllas que son de naturaleza resistente, persistente y recurrente.

El ácido bórico también muestra otros efectos biológicos. Por ejemplo, se ha mostrado que el ácido bórico desempeña un papel en la modulación del calcio y estimula la cicatrización de heridas a través de la acción sobre la formación de matriz extracelular y la síntesis de factores de crecimiento (Dzondo 2002) . También se ha mostrado que el ácido bórico tiene efectos antiproliferativos en líneas celulares de cáncer de próstata y efectos citoprotectores en modelos animales de lesión gástrica (Barranco 2006) ; (Alsaif 2004) . También existen evidenciad que sugieren además que el ácido bórico tiene actividad antiviral, específicamente contra el virus del herpes simple (Skinner 1979; Rodu 1988) . A nivel molecular, el ácido bórico se une a compuestos de cis-diol, incluyendo polisacáridos de membrana y restos de hidrato de carbono de ácidos nucleicos implicados en el metabolismo y la señalización celular (por ejemplo, ARN, NAD, ATP) , que pueden explicar en parte los efectos notificados del ácido bórico sobre la membrana y funcionamiento celular (Kim 2006) ; mientras que la combinación de ácido bórico y ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) ha demostrado una sinergia única en la permeabilidad de membrana corneal in vitro (Kikuchi 2005) .

El documento FR 2 437 833 y el documento US 4.107.331 describen el uso de sales de EDTA solubles en agua en el tratamiento de estados fúngicos, tales como infecciones vaginales provocadas por Candida albicans.

El documento WO 03/084552 describe una composición que comprende bergamota y ácido bórico para tratar micosis cutáneas tal como vulvovaginitis.

El documento WO 98/29112 describe un método de tratamiento y prevención de infecciones de órganos tales como la vagina administrando una composición que comprende ácido bórico y ácido acético.

Sumario de la invención La invención se refiere en general al sorprendente descubrimiento de que el ácido bórico puede usarse para tratar y/o prevenir infecciones vaginales debido a su papel como alterador de la biopelícula vaginal. Se da por supuesto que las biopelículas desempeñan un papel importante en las infecciones vaginales específicamente en la vaginitis, y más específicamente, en la vaginosis bacteriana (VB) , candidiasis vulvovaginal (CVV) (también conocida como “infección vaginal por hongos”) y tricomonosis.

En una realización, la invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento y/o la prevención de infecciones vaginales y/o biopelículas vaginales patógenas que comprende ácido bórico y ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) .

La cantidad de ácido bórico en las composiciones farmacéuticas... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para su uso en un método para tratar y/o prevenir una infección vaginal y/o biopelículas vaginales patógenas que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido bórico y ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) .

2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, que comprende además un agente bioactivo seleccionado del grupo que consiste en aceite de bergamota, aceite de árbol de té u otros aceites esenciales e ion zinc.

3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, que comprende además un aditivo seleccionado del grupo que consiste en agentes gelificantes, tampones, conservantes, tensioactivos, detergentes, aceites, alcoholes, emulsionantes, solubilizantes, humectantes y bioadhesivos.

4. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado para la administración vaginal y/o vulvar del fármaco.

5. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, que comprende además un principio terapéuticamente activo adicional.

6. Ácido bórico, en ausencia de cualquier cantidad terapéutica de ácido acético y EDTA para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una infección vaginal y/o biopelículas vaginales patógenas.

7. Artículo de fabricación que comprende un material de envasado y una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 dentro de dicho material de envasado.

8. Ácido bórico y EDTA según la reivindicación 6 y un principio terapéuticamente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en metronidazol y tinidazol.

9. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 y un principio terapéuticamente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en metronidazol y tinidazol.