Composiciones tópicas y uso de las mismas para el tratamiento de afecciones relacionadas con el epitelio.

Una composición tópica que comprende:

al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína,

en el que el al menos un compuesto inhibidor depoliisoprenil-proteína comprende un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

R1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

R2 es -COX; en la que X es -OH, -OCH3, -NH2, -NHR4, -N(R4)2 o halógeno;

R3 es un alquilo de cadena lineal o ramificada de 10 a 25 átomos de carbono o un alquenilo de cadena lineal oramificada de 10 a 25 átomos de carbono; y

R4 es un alquilo de 1 a 25 átomos de carbono;

y un portador.

en la que dicha composición tópica está en forma de un polvo, aceite, crema, gel o venda, y en la que la composicióntópica se formula para suministrar una cantidad de al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína que seaeficaz para inhibir la inflamación cuando se aplica por vía tópica.

Composiciones tópicas y uso de las mismas para el tratamiento de afecciones relacionadas con el epitelio REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. nº 60/579.093, presentada el 12 de junio de 2004. Esta solicitud reivindica también el beneficio de la prioridad de la solicitud de patente provisional de EE.UU. nº 60/652.921, presentada el 14 de febrero de 2005. Se incorporan a la presente como referencia las divulgaciones completas de la solicitud de patente provisional de EE.UU. nº 60/597.093 y de la solicitud de patente provisional de EE.UU. nº 60/652.921.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a composiciones tópicas farmacéuticas, cosméticas y cosmecéuticas que contienen compuestos inhibidores de poliisoprenil-proteína y a procedimientos útiles en la promoción de un epitelio sano y en el tratamiento de afecciones relacionadas con el epitelio.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Muchas afecciones o trastornos cutáneos o de la membrana mucosa son el resultado de inflamación causada por, entre otros, bacterias, hongos, virus, parásitos, trastornos autoinmunitarios, alergenos, condiciones ambientales tales como temperaturas extremas, heridas, hormonas y/o agentes malignos. Por tanto, la inflamación puede asociarse a numerosas afecciones subyacentes que están en el intervalo de piel seca a infecciones y cáncer, así como ser sintomática de trastornos inflamatorios tales como dermatitis.

La inflamación se caracteriza a menudo por una fuerte infiltración de leucocitos en el sitio de inflamación, particularmente neutrófilos (células polimorfonucleares) . Estas células promueven el daño de tejido al liberar sustancias tóxicas en la pared vascular o en tejido no dañado.

La infiltración de neutrófilos es el resultado de las cascadas de amplificación de la comunicación célula-célula que implican proteínas de transducción de señal tales como proteínas G, que pueden facilitar la regulación intracelular y la comunicación intercelular al interaccionar con un amplio intervalo de diferentes proteínas receptoraS-transductoras reguladoras tales como proteínas unidas a membrana. Para que aparezcan esas interacciones, muchas de las proteínas de transducción de señal, incluyendo virtualmente todas las proteínas G, deben modificarse primero mediante la adición postraduccional de un resto poliisoprenoide farnesilo C15 o geranilgeranilo C20 con ligamiento tioéter a un residuo de cisteína localizado en o cerca del extremo carboxilo en la denominada secuencia CAAX o una secuencia que contiene cisteína relacionada. Las cisteínas poliisoprenoides carboxiterminales que resultan en última instancia de estas modificaciones se someten a metilesterificación por una poliisoprenil-S-cisteinil metiltransferasa dependiente de Sadenosilmetionina asociada a membrana específica. Los compuestos que pueden inhibir estas reacciones enzimáticas o alterar de otro modo las interacciones entre las proteínas de transducción de señal poliisopreniladas, tales como proteínas G, y las dianas reguladoras proteicas con las que interaccionan, u otras proteínas de señalización intracelular, pueden usarse para mitigar las respuestas leucocíticas y, teóricamente, tratar afecciones relacionadas con la inflamación (véase, por ejemplo, Volker et al., Methods Enzymol., 1995, 250, 216-225) . El documento WO 2004/087064 describe un procedimiento para el tratamiento de neoplasia, incluyendo cáncer y otras enfermedades y afecciones, en seres humanos y animales. Más particularmente, proporciona un procedimiento para el uso de análogos de prenilcisteína para el tratamiento de neoplasia, crecimiento celular hiperproliferativo incluyendo psoriasis, reestenosis después de cirugía cardiovascular, hiperplasia incluyendo hiperplasia renal, enfermedades inflamatorias crónicas incluyendo artritis reumatoide y osteoartritis, entre otras. El documento US5043268 describe una clase específica de compuestos como sustratos y/o inhibidores específicamente para enzimas prenilcisteína metiltransferasas que catalizan la transferencia de metilo de S-adenosilmetionina al extremo C de proteínas y péptidos con residuos de cisteína prenilada en sus extremos C. Los compuestos, como sustratos, se describen por ser particularmente adecuados para uso en ensayos para detectar cualitativa o cuantitativamente las enzimas farnesilcisteína metiltransferasa.

Es uno de dichos compuestos la N-acetilfarnesilcisteína (AFC) . Se ha mostrado que la AFC inhibe la poliisoprenoide metiltransferasa asociada a membrana y bloquea algunas respuestas de neutrófilos, macrófagos y plaquetas in vitro. Desgraciadamente, la AFC requiere altas concentraciones para ser eficaz y se espera que dé como resultado efectos sistémicos generalizados y múltiples efectos secundarios, puesto que interfiere con un mecanismo de regulación celular central, característica que parecería excluir su uso in vivo. Sin embargo, debido a que dichos compuestos inhibidores tienen el potencial de ser altamente eficaces, existe la necesidad en la materia de composiciones que contengan estos compuestos que puedan actuar como antídoto seguro y eficaz para afecciones cutáneas y de la membrana mucosa.

La invención proporciona una composición tópica que comprende: al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenilproteína, en el que el al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína comprende un compuesto de fórmula I:

o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:

R1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;

R2 es -COX; en la que X es -OH, -OCH3, -NH2, -NHR4, -N (R4) 2 o halógeno;

R3 es un alquilo de cadena lineal o ramificada de 10 a 25 átomos de carbono o un alquenilo de cadena lineal o ramificada de 10 a 25 átomos de carbono; y

R4 es un alquilo de al menos 1 a aproximadamente 25 átomos de carbono; y un portador;

en la que dicha composición tópica está en forma de un polvo, aceite, crema, gel o venda, y en la que la composición tópica se formula para suministrar una cantidad de al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína que sea eficaz para inhibir la inflamación cuando se aplica por vía tópica.

En otra realización, se proporciona en la presente memoria una composición tópica que comprende al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína seleccionado del grupo consistente en S-farnesilcisteína, N-acetil-Sgeranilcisteína, N-acetil-S-farnesilcisteína ("AFC") , a la que también se hace referencia como N-acetil-S-trans, transfarnesil-L-cisteína, N-acetil-S-geranilgeranilcisteína ("AGGC") , ácido S-farnesil-2-mercaptoetanosulfónico, ácido Sfarnesiltioacético, ácido S-farnesilmercaptosuccínico, S-farnesiltiotriazol, ácido S-farnesiltiosalicílico ("FTS") , ácido Sfarnesiltiosuccínico, ácido 2-cloro-5-farnesilaminobenzoico, ácido 2-farnesiltionicotínico ("FTN") , 5-fluoro-FTS, 5-cloro-FTS, 4-cloro-FTS, ácido S-farnesilmetiltiosalicílico y combinaciones de los mismos y un portador; en la que dicha composición tópica está en forma de un polvo, aceite, crema, gel o venda, y en la que la composición tópica se formula para suministrar una cantidad de al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína que sea eficaz para inhibir la inflamación cuando se aplica por vía tópica.

En una realización adicional, la invención proporciona una composición tópica que comprende N-acetil-N-farnesilcisteína y un portador;

en la que dicha composición tópica está en forma de un polvo, aceite, crema, gel o venda, y en la que la composición tópica se formula para suministrar una cantidad de al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína que sea eficaz para inhibir la inflamación cuando se aplica por vía tópica.

En otra realización, se proporciona en la presente memoria una composición para uso como medicamento para aplicación tópica a un mamífero, incluyendo un ser humano, para el tratamiento o la prevención de una afección asociada a inflamación en el mamífero.

En una realización adicional, la invención proporciona un procedimiento de preparación de una composición tópica, comprendiendo el procedimiento mezclar al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína y un portador formando un polvo, aceite, crema, gel o venda,

en el que el al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenilproteína comprende un compuesto de fórmula I

o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es –COX, en la que X es –OH, -OCH3, NH2, NHR4, -N (R4) 2 o halógeno; R3 es un alquilo de cadena... [Seguir leyendo]

1. Una composición tópica que comprende:

al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína, en el que el al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína comprende un compuesto de fórmula I:

o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: R1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es -COX; en la que X es -OH, -OCH3, -NH2, -NHR4, -N (R4) 2 o halógeno; R3 es un alquilo de cadena lineal o ramificada de 10 a 25 átomos de carbono o un alquenilo de cadena lineal o

ramificada de 10 a 25 átomos de carbono; y R4 es un alquilo de 1 a 25 átomos de carbono; y un portador. en la que dicha composición tópica está en forma de un polvo, aceite, crema, gel o venda, y en la que la composición

tópica se formula para suministrar una cantidad de al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína que sea eficaz para inhibir la inflamación cuando se aplica por vía tópica.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que R1 es metilo.

3. La composición según la reivindicación 1 en la que R2 es COOH.

4. La composición según la reivindicación 1, en la que R3 es farnesilo.

5. La composición según la reivindicación 1, en la que R1 es metilo, R2 es COOH y R3 es farnesilo.

6. La composición según la reivindicación 1, en la que R1 es metilo X es –OCH3 y R3 es farnesilo.

7. La composición según la reivindicación 1, en la que R2 es COOH y las sales farmacéuticamente aceptables son sales seleccionadas del grupo consistente en una sal de metal alcalino, una sal de metal alcalinotérreo, una sal de amonio y una sal de amonio sustituida.

8. Una composición tópica que comprende al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína seleccionado del grupo consistente en S-farnesilcisteína, N-acetil-S-geranilcisteína, N-acetil-S-farnesilcisteína ("AFC") , a la que también se hace referencia como N-acetil-S-trans, trans-farnesil-L-cisteína, N-acetil-S-geranilgeranilcisteína ("AGGC") , ácido S-farnesil-2-mercaptoetanosulfónico, ácido S-farnesiltioacético, ácido S-farnesilmercaptosuccínico, Sfarnesiltiotriazol, ácido S-farnesiltiosalicílico ("FTS") , ácido S-farnesiltiosuccínico, ácido 2-cloro-5-farnesilaminobenzoico, ácido 2-farnesiltionicotínico ("FTN") , 5-fluoro-FTS, 5-cloro-FTS, 4-cloro-FTS, ácido S-farnesilmetiltiosalicílico y combinaciones de los mismos y un portador; en la que dicha composición tópica está en forma de un polvo, aceite, crema, gel o venda, y en la que la composición tópica se formula para suministrar una cantidad de al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína que sea eficaz para inhibir la inflamación cuando se aplica por vía tópica.

9. Una composición tópica que comprende N-acetil-S-famesilcisteína y un portador;

en la que dicha composición tópica está en forma de un polvo, aceite, crema, gel o venda, y en la que la composición tópica se formula para suministrar una cantidad de al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína que sea eficaz para inhibir la inflamación cuando se aplica por vía tópica.

10. La composición según la reivindicación 1, en la que el al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenilproteína es al menos uno de N-acetil-S-farnesilcisteína y N-acetil-S-geranilgeranilcisteína.

11. La composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 9, en la que el portador farmacéuticamente aceptable es un portador de liberación retardada.

12. La composición según la reivindicación 11, en la que el portador de liberación retardada es un portador seleccionado del grupo consistente en un liposoma, una microesponja, una microesfera y una microcápsula.

13. La composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 9, que comprende además un segundo ingrediente activo.

14. La composición según la reivindicación 13, en la que el ingrediente activo es al menos un ingrediente seleccionado del grupo consistente en un agente protector, un emoliente, un astringente, un irritante, un agente queratolítico, un agente protector solar, un agente bronceador, un agente antibiótico, un agente antifúngico, un agente antivírico, un agente antiprotozoario, un agente antiacné, un agente anestésico, un agente antiinflamatorio esteroideo, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente antiprurítico, un agente antioxidante, un agente quimioterapéutico, un agente antihistamínico, una vitamina, una hormona, un agente anticaspa, un agente antiarrugas, un agente antiatrofia cutánea, un agente esclerosante, un agente limpiador, un agente cáustico y un agente hipopigmentante.

15. La composición según la reivindicación 14, en la que el protector es un agente protector seleccionado del grupo consistente en un adsorbente, un demulcente y un desecante.

16. La composición según la reivindicación 14, en la que el irritante es un rubefaciente.

17. Una composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 8 o la reivindicación 9, para uso como medicamento para aplicación tópica a un mamífero, incluyendo un ser humano, para el tratamiento o la prevención de una afección asociada a inflamación en el mamífero.

18. La composición para uso según la reivindicación 17, en la que el portador es al menos un agente seleccionado del grupo consistente esencialmente en un agente humidificante, un agente de ajuste del pH, un agente desodorante, un espesante, un agente solubilizante, un potenciador de la penetración, un antiirritante, un colorante y un tensioactivo.

19. La composición para uso según la reivindicación 17, en la que el portador es un portador farmacéuticamente aceptable.

20. La composición para uso según la reivindicación 19, en la que el portador farmacéuticamente aceptable es un portador de liberación retardada seleccionado del grupo consistente en un liposoma, una microsesponja, una microesfera y una microcápsula.

21. La composición para uso según la reivindicación 17, en la que la composición comprende además un ingrediente activo adicional seleccionado del grupo consistente en un agente protector, un emoliente, un astringente, un irritante, un agente queratolítico, un agente protector solar, un agente bronceador, un agente antibiótico, un agente antifúngico, un agente antivírico, un agente antiprotozoario, un agente antiacné, un agente anestésico, un agente antiinflamatorio esteroideo, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un agente antiprurítico, un agente antioxidante, un agente quimioterapéutico, un agente antihistamínico, una vitamina, una hormona, un agente anticaspa, un agente antiarrugas, un agente antiatrofia cutánea, un agente esclerosante, un agente limpiador, un agente cáustico y un agente hipopigmentante

22. La composición para uso según la reivindicación 17, en la que el compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína es al menos uno de N-acetilfarnesilcisteína y acetilgeranilgeranilcisteína.

23. La composición para uso según la reivindicación 17, en la que el al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína se selecciona del grupo consistente en S-farnesilcisteína, N-acetil-S-geranilcisteína, N-acetil-Sfarnesilcisteína ("AFC") , a la que también se hace referencia como N-acetil-S-trans, trans-farnesil-L-cisteína, N-acetil-Sgeranilgeranilcisteína ("AGGC") , ácido S-farnesil-2-mercaptoetanosulfónico, ácido S-farnesiltioacético, ácido Sfarnesilmercaptosuccínico, S-farnesiltiotriazol, ácido S-farnesiltiosalicílico ("FTS") , ácido S-farnesiltiosuccínico, ácido 2cloro-5-farnesilaminobenzoico, ácido 2-farnesiltionicotínico ("FTN") , 5-fluoro-FTS, 5-cloro-FTS, 4-cloro-FTS, ácido Sfarnesilmetiltiosalicílico y combinaciones de los mismos.

24. La composición para uso según la reivindicación 17, en la que el medicamento es para aplicar a una superficie epitelial.

25. La composición para uso según la reivindicación 17, en la que el medicamento es para aplicar a membrana mucosa.

26. Un procedimiento de preparación de una composición tópica, comprendiendo el procedimiento mezclar al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína y un portador formando un polvo, un aceite, una crema, un gel y una venda,

en el que al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína comprende un compuesto de fórmula I

o sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, en la que en la que R1 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R2 es –COX, en la que X es –OH, -OCH3, NH2, NHR4, -N (R4) 2 o halógeno; R3 es un alquilo de cadena lineal o ramificada de 10 a 25 átomos de carbono o un alquenilo de cadena lineal o ramificada de 10 a 25 átomos de carbono; y R4 es un alquilo de 1 a 25 átomos de carbono; o en el que el inhibidor de poliisoprenil-proteína es un compuesto de la reivindicación 8 y

en el que la composición tópica se formula para suministrar una cantidad del al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína que sea eficaz para inhibir la inflamación cuando se aplica por vía tópica.

27. El procedimiento según la reivindicación 26, en el que el al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenilproteína es N-acetil-S-farnesilcisteína.

28. El procedimiento según la reivindicación 26, en el que el al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenilproteína es N-acetil-S-geranilgeranilcisteína.

29. El procedimiento de la reivindicación 26, en el que el al menos un compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína se selecciona del grupo consistente en ácido S-farnesil-2-mercaptoetanosulfónico, ácido S-farnesiltioacético, ácido Sfarnesilmercaptosuccínico, S-farnesiltiotriazol, ácido S-farnesiltiosalicílico ("FTS") , ácido S-farnesiltiosuccínico, ácido 2cloro-5-farnesilaminobenzoico, ácido 2-farnesiltionicotínico ("FTN") , 5-fluoro-FTS, 5-cloro-FTS, 4-cloro-FTS, ácido Sfarnesilmetiltiosalicílico y combinaciones de los mismos.

30. La composición de la reivindicación 1 o la reivindicación 9, que comprende además un agente seleccionado del grupo consistente en un retinoide, un α-hidroxiácido, un β-hidroxiácido, un agente antibiótico, un agente antifúngico, un agente protector solar, un agente antiinflamatorio no esteroideo, óxido de titanio, óxido de cinc, peróxido de benzoílo, fluorouracilo, resorcinol, ácido salicílico o mezclas de los mismos.

31. La composición de la reivindicación 30, en la que dicho retinoide es al menos uno de vitamina A, retinol, retinal, palmitato de retinilo, ácido retinoico, tretinoína o isotretinoína o una mezcla de los mismos.

32. La composición de la reivindicación 30, en la que dicho α-hidroxiácido es al menos uno de ácido glicólico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico o ácido cítrico o una mezcla de los mismos.

33. La composición tópica de las reivindicaciones 1 o 9 o el uso según la reivindicación 17 o el procedimiento de la reivindicación 26, en los que la N-acetil-S-farnesilcisteína o el compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína está presente a una concentración de aproximadamente 0, 01 a aproximadamente 50% en peso.

34. La composición tópica de las reivindicaciones 1 o 9 o el uso según la reivindicación 17 o el procedimiento de la reivindicación 26, en los que el compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína o la N-acetil-S-farnesilcisteína está presente a una concentración de aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 20% en peso.

35. La composición tópica de las reivindicaciones 1 o 9 o el uso según la reivindicación 17 o el procedimiento de la reivindicación 26, en los que el compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína o la N-acetil-S-farnesilcisteína está presente a una concentración de menos de 10% en peso.

36. La composición tópica de las reivindicaciones 1 o 9 o el uso según la reivindicación 17 o el procedimiento de la reivindicación 26, en el que el compuesto inhibidor de poliisoprenil-proteína o la N-acetil-S-farnesilcisteína está presente a una concentración de menos de 5% en peso.

37. La composición tópica de la reivindicación 1 o la reivindicación 9, en la que la composición tópica comprende ácido hialurónico.

38. La composición tópica de la reivindicación 1 o la reivindicación 9, en la que la composición tópica comprende glicerina.

39. La composición tópica de la reivindicación 1 o la reivindicación 9, en la que la composición tópica comprende al menos un agente humidificante.

40. La composición tópica de la reivindicación 39, en la que el agente humidificante se selecciona del grupo consistente en guanidina, ácido glicólico, sales de glicolato, aloe vera, alantoína, urazol, alcoholes polihidroxílicos, propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol, polietilenglicoles, azúcares, almidones, glucosa alcoxilada, ácido hialurónico, lactamida de monoetanolamina, acetamida de monoetanolamina y combinaciones de los mismos.

41. La composición tópica de la reivindicación 1 o la reivindicación 9, en la que la composición tópica tiene un pH entre 4 y 7.

42. La composición tópica de la reivindicación 40, en la que el alcohol polihidroxílico se selecciona del grupo consistente en sorbitol, glicerol y hexanotriol.

43. La composición tópica de la reivindicación 40, en la que la sal de glicolato se selecciona del grupo consistente en sal de amonio y sal de alquilamonio cuaternario.