Composiciones que contienen ácido hialurónico para el tratamiento de heridas, cicatrices y la formación de adherencias postquirúrgicas.

Una composición farmacéutica que contiene

i) uno o más péptidos biológicamente activos que contienen la secuencia de aminoácidos Phe-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-Lys-Val-Arg (SEC.

ID Nº: 1),

donde el aminoácido X1 es Gln o Ala, el aminoácido X2 es Trp o Leu, el aminoácido X3 es Gln, Ala, Orn, Nleo Lys, el aminoácido X4 es Arg, Ala o Lys, el aminoácido X5 es Asn, Ala, Orn o Nle, el aminoácido X6 es Met,Ala o Leu, el aminoácido X7 es Arg, Ala o Lys, y

ii) un ácido hialurónico de alto peso molecular o una sal farmacéuticamente aceptable de un ácido hialurónicode alto peso molecular, donde el ácido hialurónico de alto peso molecular tiene un peso molecular promediosuperior a 300 000 Da.

Composiciones que contienen ácido hialurónico para el tratamiento de heridas, cicatrices y la formación de adherencias postquirúrgicas Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que aumentan el efecto terapéutico de los péptidos biológicamente activos, especialmente de los péptidos derivados de la lactoferrina humana. Las composiciones son útiles para el tratamiento y/o la prevención de heridas, cicatrices y adherencias postquirúrgicas.

Antecedentes Las adherencias peritoneales son conexiones de tejido fibroso entre las estructuras abdominales después de un traumatismo quirúrgico u otro tipo de lesiones. La cirugía abdominal general, vascular, ginecológica, urológica y ortopédica puede derivar en la formación de adherencias hasta en un 95% de los pacientes (Ellis et al., 1999. Adhesion-related hospital readmissions after abdominal and pelvic surger y : a retrospective cohort study. Lancet 353, 1476-1480) . Las adherencias postquirúrgicas se consideran la principal causa de obstrucción intestinal (Menzies et al., 2001. Small bowel obstruction due to postoperative adhesions: treatment patterns and associated costs in 110 hospital admissions. Ann R Coll Surg Engl 83, 40-46.) , una etiología bien conocida de infertilidad secundaria en mujeres (Marana et al., 1995. Correlation between the American Fertility Society classifications of adnexal adhesions and distal tubal occlusion, salpingoscopy, and reproductive outcome in tubal surger y . Fertil Steril 64, 924-929) así como una posible causa del dolor posoperatorio (Paajanen et al., 2005. Laparoscopy in chronic abdominal pain: a prospective nonrandomized long-term follow-up study. J Clin Gastroenterol 39, 110-114) . Más del 30% de los individuos sometidos a cirugía abdominal inferior vuelven a ser ingresados por trastornos directa o posiblemente relacionados con la formación de adherencias en algún período de su vida (Lower et al. 2000. The impact of adhesions on hospital readmissions over ten years after 8849 open gynaecological operations: an assessment from the Surgical and Clinical Adhesions Research Study. Biog 107, 855-862) .

Durante muchas décadas, se ha intentado disminuir las adherencias postquirúrgicas reduciendo el traumatismo quirúrgico (evitando la desecación, manipulando suavemente el tejido y con una hemostasia meticulosa) y la contaminación de la cavidad abdominal con materiales extraños (usando guantes sin almidón, gasa sin pelusa y suturas absorbibles) (Holmdahl et al., 1997. Adhesions: pathogenesis and prevention-panel discussion and summar y . Eur J Surg Suppl, 56-62) . Cabe destacar que las técnicas laparoscópicas no son suficientes para superar el problema de la formación de adherencias posoperatorias (Duron et al. 2000. Prevalence and mechanisms of small intestinal obstruction following laparoscopic abdominal surger y : a retrospective multicenter study. French Association for Surgical Research. Arch Surg 135, 208-212) . Por consiguiente, las adherencias intraperitoneales siguen siendo un grave problema clínico y actualmente se cree que una técnica quirúrgica superior solo puede incidir marginalmente en futuras mejoras. Por el contrario, el objetivo es desarrollar productos exclusivos para la prevención de la formación de adherencias, que sean administrados en conjunción con la intervención quirúrgica.

La mayoría de las estrategias terapéuticas probadas en la prevención de adherencias son dispositivos médicos. Se han evaluado diferentes tipos de barreras físicas, donde las películas biodegradables aplicadas durante la intervención se utilizan para mantener las superficies abdominales lesionadas separadas durante el período crítico de la cicatrización peritoneal. Las dos barreras para reducir la formación de adherencias más utilizadas son Interceed (Johnson & Johnson Medical Inc., Arlington, TX) y Seprafilm™ (Genzyme, Cambridge, MA, EE. UU.) . Seprafilm™, compuesta de la sal de sodio del ácido hialurónico y carboximetilcelulosa (CMC) forma un gel viscoso aproximadamente 24-48 h después de la colocación, que es lentamente reabsorbido en el plazo de 1 semana (Diamond, 1996. Reduction of adhesions after uterine myomectomy by Seprafilm membrane (HALF) : a blinded, prospective, randomized, multicenter clinical study. Seprafilm Adhesion Study Group. Fertil Steril 66, 904-910; Beck, 1997. The role of Seprafilm bioresorbable membrane in adhesion prevention. Eur J Surg Suppl, 49-55) . Se ha demostrado que Seprafilm™ disminuye las adherencias postquirúrgicas en situación clínica (Vrijland et al. 2002. Fewer intraperitoneal adhesions with use of hyaluronic acid-carboxymethylcellulose membrane: a randomized clinical trial. Ann Surg 235, 193-199.; Beck et al. 2003. A prospective, randomized, multicenter, controlled study of the safety of Seprafilm adhesion barrier in abdominopelvic surger y of the intestine. Dis Colon Rectum 46, 1310-1319; Tang et al. 2003. Bioresorbable adhesion barrier facilitates early closure of the defunctioning ileostomy after rectal excision: a prospective, randomized trial. Dis Colon Rectum 46, 1200-1207) , sin embargo, el dispositivo es difícil de aplicar, ya que se adhiere a los guantes y los órganos y es frágil (DeChemey & diZerega, 1997. Clinical problem of intraperitoneal postsurgical adhesion formation following general surger y and the use of adhesion prevention barriers. Surg Clin North Am 77, 671-688) . Además, Seprafilm™ aumenta el riesgo de secuelas asociadas con pérdida anastomótica y no es compatible con procedimientos laparoscópicos (diZerega et al. 2002. A randomized, controlled pilot study of the safety and efficacy of 4% icodextrin solution in the reduction of adhesions following laparoscopic gynaecological surger y . Hum Reprod 17, 1031-1038) . Interceed, compuesto de celulosa oxidada regenerada, se transforma en una masa gelatinosa que cubre el peritoneo lesionado y ha demostrado eficacia en la prevención de adherencias en varios estudios clínicos (Mais et al. 1995. Prevention of de-novo adhesion formation after laparoscopic myomectomy: a randomized trial to evaluate the effectiveness of an oxidized regenerated cellulose absorbable barrier Hum Reprod. 10, 3133-3135; Mais et al. 1995 Reduction of adhesion reformation after laparoscopic endometriosis surger y : a randomized trial with an oxidized regenerated cellulose absorbable barrier Obstet Gynecol. 86, 512-515; Wallwiener et al. 1998. Adhesion formation of the parietal and visceral peritoneum: an explanation for the controversy on the use of autologous and alloplastic barriers? Fertil Steril 69, 132-137) . Sin embargo, la aplicación de Interceed requiere una hemostasia completa puesto que incluso pequeñas cantidades de sangrado intraperitoneal anulan cualquier efecto beneficioso de esta barrera (DeCherney & diZerega, 1997. supra) . Una limitación general del uso de las barreras físicas es la especificidad del producto por el sitio, que requiere que el cirujano pronostique dónde ocurrirán las adherencias y dónde causarían de forma más probable problemas clínicos. Como alternativa a las barreras, se han administrado diferentes líquidos para instilación intraabdominal como icodextrina (Adept, Baxter Healthcare Corporation, IL, EE. UU.) o solución de Ringer lactato después de la cirugía, en volúmenes suficientes para permitir la flotación de las estructuras abdominales y así evitar que las superficies lesionadas entren en contacto entre sí (Yaacobi et al. 1991. Effect of Ringer's lactate irrigation on the formation of postoperative abdominal adhesions. J Invest Surg 4, 31-36; Cavallari et al. 2000. Inability of University of Wisconsin solution to reduce postoperative peritoneal adhesions in rats. Eur J Surg 166, 650-653.; diZerega et al._supra) . Sin embargo, la gravedad causa problemas al evitar la distribución uniforme del líquido en el abdomen. Además, las soluciones son absorbidas más rápidamente de la cavidad abdominal que el tiempo necesario para la cicatrización peritoneal.

Se probó un número limitado de compuestos farmacológicamente activos para prevenir la formación de adherencias postquirúrgicas. Como algunos ejemplos, el componente inflamatorio y la proliferación de fibroblastos de la cascada de cicatrización han sido objetivos de la farmacoterapia mediante el uso de esteroides y fármacos citotóxicos, respectivamente. Sin embargo, esos fármacos mostraron una eficacia ambigua y presentaron efectos secundarios potencialmente graves (LeGrand et al. 1995. Comparative efficacy of nonsteroidal anti-inflammator y drugs and antithromboxane agents in a rabbit adhesion-prevention model. J Invest Surg 8, 187-194; Li et al. 2004. Synthesis and biological evaluation of a cross-linked hyaluronan-mitomycin C hydrogel. Biomacromolecules 5, 895-902) .

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1. Una composición farmacéutica que contiene i) uno o más péptidos biológicamente activos que contienen la secuencia de aminoácidos Phe-X1-X2-X3-X4X5-X6-X7-Lys-Val-Arg (SEC. ID Nº: 1) , donde el aminoácido X1 es Gln o Ala, el aminoácido X2 es Trp o Leu, el aminoácido X3 es Gln, Ala, Orn, Nle o Lys, el aminoácido X4 es Arg, Ala o Lys, el aminoácido X5 es Asn, Ala, Orn o Nle, el aminoácido X6 es Met, Ala o Leu, el aminoácido X7 es Arg, Ala o Lys, y

ii) un ácido hialurónico de alto peso molecular o una sal farmacéuticamente aceptable de un ácido hialurónico de alto peso molecular, donde el ácido hialurónico de alto peso molecular tiene un peso molecular promedio superior a 300 000 Da.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el péptido biológicamente activo es un 15 péptido que contiene la secuencia de aminoácidos SEC. ID Nº: 4.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la cual el péptido biológicamente activo es un péptido cíclico donde los dos cisteínas forman un puente de cisteína que comprende la secuencia de aminoácidos SEC. ID Nº: 56.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la cual el péptido biológicamente activo es un péptido que contiene la secuencia de aminoácidos SEC. ID Nº: 50.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual el ácido 25 hialurónico de alto peso molecular tiene un peso molecular promedio superior a 800 000 Da.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la cual el péptido está presente en una concentración entre 0.1 mg/ml y 100 mg/ml, muy preferentemente entre 0.5 mg/ml y 25 mg/ml.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la cual el ácido hialurónico está presente en una concentración entre 0.1 y 10% (p/p) , muy preferentemente entre 0.5 y 2.5% (p/p) .

8. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usar en la prevención de la formación de cicatrices postquirúrgicas, adherencias y queloides vinculada a los procedimientos quirúrgicos. 35

9. El uso de la composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para elaborar un medicamento para la prevención de la formación de cicatrices postquirúrgicas, adherencias y queloides vinculada a los procedimientos quirúrgicos.