Composiciones farmacéuticas que comprenden Interferón beta para su uso en el tratamiento de melanoma.

Agonista del receptor de interferón-b (IFN-b) y antígeno asociado a tumor (AAT) para su uso en el tratamiento deun melanoma en un sujeto,

siendo el agonista del receptor de IFN-b un polipéptido, y consistiendo el polipéptido enbeta-interferón-1a humano recombinante o beta-interferón-1b humano recombinante.

Composiciones farmacéuticas que comprenden Interferón beta para su uso en el tratamiento de melanoma

Campo de la invención La invención se refiere a las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones.

Antecedentes Actualmente se conocen muchos tumores sólidos que implican la infiltración de linfocitos autólogos. Estos linfocitos autólogos, conocidos como linfocitos de infiltración tumoral (TIL) , han mostrado que reconocen antígenos específicos expresados por células del tumor sólido. La expresión de tales antígenos asociados a tumor (AAT) en combinación con señales auxiliares apropiadas conduce a una reactividad citolítica (citotóxica) específica de los TIL

hacia los tumores sólidos. Además, los anticuerpos que pueden reconocer antígenos similares y únicos también han mostrado que se unen selectivamente a y facilitan la destrucción de células tumorales.

Se han identificado varios antígenos tumorales en asociación con una variedad de tumores (Boon, et al. (1994) . Ann Rev Immunol, 12:337; Kawakami, et al. (1994) . Proc Natl Acad Sci USA, 91:3515; y Bakker, et al. (1994) . J Exp Med, 179:1005) . Además de la identificación de AAT, también se han descrito epítopos inmunodominantes reconocidos por TIL para antígenos específicos de linaje expresados ampliamente, por ejemplo, el Melan-A/MART-1 restringido por HLA-A2 en melanomas (Sensi, et al., (1995) . Proc Natl Acad Sci USA, 92:5674; y Kawakami, et al., (1994) . J Exp Med, 180:347) .

Aunque cada vez hay más pruebas de que es posible inducir inmunidad mediada por células frente a melanomas autólogos, las estrategias de inmunoterapia clínica (Kradin, et al. Cancer Immunol. Immunother. (1987) . 24:76) ; Kradin, et al. Lancet, (1989) . 1:577; Rosenberg et al., (1987) . N. Eng. J. Med., (1988) . 25:1676; Dillman, et al. (1991) . Cancer, 68: 1; Gattoni, et al., (1966) . Semin. Oncol, 23:754; y Kan-Mitchell, et al. (1993) . Cancer Immunol. Immunother., 37:15) , no han conseguido alcanzar eficacia de manera rutinaria. Este fracaso se ha debido, al menos en parte, a la capacidad de los tumores para evadir la destrucción inmunitaria (Becker, et al., (1993) . Int Immunol., 5:1501; Jager, et al., (1997) . Int. J. Cancer, 71:142; Macurer, et al., (1996) . J. Clin. Invest., 98:1633; y Marincola, et al., (1996) . J. Immunother. Emphasis Tumor Immunol., 9:192) .

Sumario La memoria descriptiva describe métodos de aumento de una respuesta inmunitaria frente a una célula tumoral. En una realización, un método incluye administrar a un sujeto con un tumor una cantidad de agonista del receptor de IFN-β y antígeno asociado a tumor (AAT) suficiente para aumentar una respuesta inmunitaria frente a la célula tumoral. Una respuesta inmunitaria incluye respuestas inmunitarias mediadas por células o humorales.

También se describen métodos de inhibir el silenciamiento de un antígeno asociado a tumor (AAT) , y métodos de aumento de la expresión de un antígeno asociado a tumor (AAT) . Un método incluye administrar a un sujeto con un tumor una cantidad de agonista del receptor de IFN-β suficiente para inhibir el silenciamiento del antígeno asociado a tumor (AAT) . En un aspecto, al sujeto se le ha administrado un antígeno asociado a tumor (AAT) antes de,

sustancialmente de manera contemporánea a o después de la administración del agonista del receptor de IFN-β. Un método incluye poner en contacto una célula que puede expresar un AAT con un compuesto que modula una actividad de una proteína de unión a motivos NFAT en una cantidad suficiente para aumentar la expresión de un antígeno asociado a tumor (AAT) de la célula.

En una realización de la invención, se usa un agonista del receptor de IFN-β tal como se define en las reivindicaciones y antígeno asociado a tumor (AAT) para tratar el tumor tal como se define en las reivindicaciones. En otra realización de la invención, se usa un agonista del receptor de IFN-β tal como se define en las reivindicaciones y un anticuerpo o una célula que produce un anticuerpo que se une específicamente a un antígeno asociado a tumor (AAT) para tratar el tumor tal como se define en las reivindicaciones. Aún en otra realización de la 55 invención, se usa un agonista del receptor de IFN-β tal como se define en las reivindicaciones y una célula inmunitaria que interacciona con una célula tumoral, para tratar el tumor tal como se define en las reivindicaciones.

Adicionalmente se describe el tratamiento de un sujeto que tiene o corre el riesgo de tener un tumor. El tratamiento incluye administrar al sujeto una cantidad de agonista del receptor de IFN-β y antígeno asociado a tumor (AAT) suficiente para tratar al sujeto. El tratamiento también incluye administrar al sujeto una cantidad de agonista del receptor de IFN-β y un anticuerpo o una célula que produce un anticuerpo que se une específicamente a un antígeno asociado a tumor (AAT) suficiente para tratar al sujeto. El tratamiento también incluye administrar al sujeto una cantidad de agonista del receptor de IFN-β y una célula inmunitaria que interacciona con una célula tumoral suficiente para tratar al sujeto.

Además, en el presente documento se describen métodos de aumento de la eficacia de una terapia antitumoral. Un método incluye administrar a un sujeto que está sometiéndose o que se ha sometido a terapia de tumores, una cantidad de agonista del receptor de IFN-β y antígeno asociado a tumor (AAT) suficiente para aumentar la eficacia de la terapia antitumoral. Un método incluye administrar a un sujeto que está sometiéndose o que se ha sometido a terapia de tumores, una cantidad de agonista del receptor de IFN-β y un anticuerpo o una célula que produce un anticuerpo que se une específicamente a un antígeno asociado a tumor (AAT) suficiente para aumentar la eficacia de la terapia antitumoral. Un método incluye administrar a un sujeto que está sometiéndose o que se ha sometido a terapia de tumores, una cantidad de agonista del receptor de IFN-β y una célula inmunitaria que interacciona con una célula tumoral suficiente para aumentar la eficacia de la terapia antitumoral.

Los agonistas del receptor de IFN-β descritos en el presente documento, por ejemplo, IFN-β, un mimético de IFN-β o un anticuerpo contra el receptor de IFN-β. Los compuestos y agentes descritos en el presente documento también incluyen moléculas que tienen actividad similar a IFN-β (por ejemplo, que tienen actividad de inducción de AAT) .

Los compuestos que modulan una actividad de una proteína de unión a motivos NFAT incluyen moduladores del flujo de calcio (por ejemplo, ionomicina y verapamilo) , VIVIT, gosipol, una benzamida N-sustituida, rapamicina, una quinazolin-2, 4-diona, 1-3, una pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2, 4-diona, 4-8, 1-alfa, 25-dihidroxivitamina D3, FK506, FK520, ciclosporina, 3, 5-bis (trifluorometil) pirazoles, ditiocarbamatos, péptido intestinal vasoactivo (VIP) y polipéptido de activación de adenilato ciclasa hipofisaria (PACAP) , carboxiamidotriazol, morfina, un derivado de C32-O-ariletil éter

de ascomicina, derivado de macrolactama de ascomicina SDZ ASM 981 o MCIP1. Compuestos adicionales incluyen, por ejemplo, un ácido nucleico antisentido de NFAT, proteína de unión a NFAT (por ejemplo, un anticuerpo) o un polipéptido de NFAT negativo dominante.

Los tumores descritos en el presente documento incluyen cualquier neoplasia o cáncer metastásico o no metastásico, sólido o líquido (por ejemplo, hematopoyético) , maligno o no maligno en cualquier estadio, por ejemplo, un tumor en estadio I, II, III. IV o V. Los ejemplos de los mismos incluyen un sarcoma, carcinoma, melanoma, mieloma, blastoma, linfoma o leucemia.

Los tratamientos proporcionados incluyen un beneficio terapéutico, por ejemplo, la reducción del volumen tumoral, la inhibición de un aumento en el volumen tumoral, la estimulación de la lisis o apoptosis de células tumorales, la reducción de la metástasis tumoral o la inhibición de la progresión tumoral. Los tratamientos proporcionados también incluyen la reducción de uno o más síntomas adversos asociados con el tumor, incluyendo la reducción de la mortalidad o la prolongación de la duración de vida.

Los tratamientos proporcionados incluyen además el uso de una terapia antitumoral (por ejemplo, resección quirúrgica, radioterapia o quimioterapia) , terapia de potenciación inmunitaria (por ejemplo, un anticuerpo o una célula que produce un anticuerpo que se une específicamente a un antígeno asociado a tumor (AAT) ; o una célula inmunitaria que interacciona con una célula tumoral) y un agente de potenciación inmunitaria tal como se define en las... [Seguir leyendo]

1. Agonista del receptor de interferón-β (IFN-β) y antígeno asociado a tumor (AAT) para su uso en el tratamiento de un melanoma en un sujeto, siendo el agonista del receptor de IFN-β un polipéptido, y consistiendo el polipéptido en 5 beta-interferón-1a humano recombinante o beta-interferón-1b humano recombinante.

2. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según la reivindicación 1, en el que el sujeto experimenta, tras el tratamiento, un aumento de la respuesta inmunitaria frente al melanoma que está mediado por células o es humoral.

3. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según la reivindicación 1 ó 2, comprendiendo el AAT un antígeno cuya expresión cambia durante el desarrollo, la diferenciación o en respuesta a un estímulo.

4. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, debiendo

administrarse el AAT antes de, sustancialmente de manera contemporánea a o después de la administración del agonista del receptor de IFN-β.

5. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según la reivindicación 4, debiendo administrarse el AAT una vez o múltiples veces al sujeto hasta seis meses antes de administrar el agonista del receptor de IFN-β. 20

6. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según la reivindicación 5, debiendo administrarse el AAT al sujeto 1-3 horas, 3-6 horas, 6-12 horas, 12-24 horas.

2. 48 horas, 1-3 días, 3-5 días, 5-7 días, 7-10 días, 10-14 días, 14-30 días o 1-6 meses antes de administrar el agonista del receptor de IFN-β.

7. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, comprendiendo el AAT un AAT de melanoma.

8. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

formulándose el agonista del receptor de IFN-β y el AAT en una composición farmacéutica. 30

9. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprenden además el uso de una terapia antitumoral.

10. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según la reivindicación 9, comprendiendo la terapia 35 antitumoral resección quirúrgica, radioterapia o quimioterapia.

11. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según la reivindicación 1 a 10, estando el AAT presente sobre o en una célula.

12. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el melanoma comprende un melanoma en estadio I, II, III o IV.

13. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprenden además el uso de un anticuerpo o una célula que produce un anticuerpo que se une específicamente al 45 AAT.

14. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprenden además el uso de una célula inmunitaria que interacciona con una célula de melanoma del melanoma.

15. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según la reivindicación 13, comprendiendo la célula que tiene que administrarse que produce un anticuerpo que se une específicamente al AAT una célula plasmática, célula B o una célula de mamífero o que no es de mamífero transfectada con un ácido nucleico que codifica para un anticuerpo que se une específicamente al AAT.

16. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según la reivindicación 14, comprendiendo la célula inmunitaria una célula T, una célula NK, una célula LAK, un monocito o un macrófago.

17. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprenden además un agente de potenciación inmunitaria que debe administrarse. 60

18. Agonista del receptor de interferón-β (IFN-β) y anticuerpo o célula que produce un anticuerpo que se une específicamente a un antígeno asociado a tumor (AAT) para su uso en el tratamiento de un melanoma en un sujeto, siendo el agonista del receptor de IFN-β un polipéptido, y consistiendo el polipéptido en beta-interferón-1a humano recombinante o beta-interferón-1b humano recombinante.

19. Agonista del receptor de IFN-β y anticuerpo o célula para su uso según la reivindicación 18, comprendiendo la célula que produce un anticuerpo que se une específicamente a un AAT una célula plasmática, célula B o célula de mamífero o que no es de mamífero transfectada con un ácido nucleico que codifica para el anticuerpo.

20. Agonista del receptor de IFN-β y anticuerpo o célula para su uso según la reivindicación 18 ó 19, debiendo administrarse el anticuerpo o la célula antes de, sustancialmente de manera contemporánea a, o después de la administración del agonista del receptor de IFN-β.

21. Agonista del receptor de IFN-β y anticuerpo o célula para su uso según la reivindicación 18 ó 19, formulándose el agonista del receptor de IFN-β y el anticuerpo o la célula en una composición farmacéutica.

22. Agonista del receptor de interferón-β (IFN-β) y célula inmunitaria para su uso en el tratamiento de un melanoma en un sujeto, siendo el agonista del receptor de IFN-β un polipéptido; consistiendo el polipéptido en beta-interferón

1a humano recombinante o beta-interferón-1b humano recombinante; e interactuando la célula inmunitaria con una célula de melanoma del melanoma.

23. Agonista del receptor de interferón-β (IFN-β) y célula inmunitaria para su uso según la reivindicación 22,

comprendiendo la célula inmunitaria una célula T, una célula NK, una célula LAK, un monocito o un macrófago. 20

24. Agonista del receptor de interferón-β (IFN-β) y célula inmunitaria para su uso según la reivindicación 22 ó 23, habiéndose preseleccionado la célula inmunitaria para unirse a un antígeno expresado por el melanoma.

25. Agonista del receptor de interferón-β (IFN-β) y célula inmunitaria para su uso según una cualquiera de las

reivindicaciones 22 a 24, debiendo administrarse la célula inmunitaria antes de, sustancialmente de manera contemporánea a, o después de la administración del agonista del receptor de IFN-β.

26. Agonista del receptor de interferón-β (IFN-β) y célula inmunitaria para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, formulándose el agonista del receptor de IFN-β y la célula inmunitaria en una composición 30 farmacéutica.

27. Agonista del receptor de interferón-β (IFN-β) y AAT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o agonista del receptor de IFN-β y anticuerpo o célula para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, seleccionándose el AAT del grupo que consiste en: Melan-A/MART-1, tirosinasa, gp100/pmel 17, TRP-1, 35 TRP-2, un MITF, MITF-A, MITF-M, GP75 de melanoma, anexina l, anexina ll, proteína de unión a adenosina desaminasa (ADAbp) , PGP 9.5, antígeno asociado a cáncer colorrectal (CRC) --C017-1A/GA733, Ab2 BR3E4, CI171A/GA733, Hsp70, Hsp90, Hsp96, Hsp105, Hsp110, HSPPC-96, proteína de estrés gp96 (un antígeno de rechazo de tumor de cáncer colorrectal humano) , péptido celular asociado a gp96, G250, dipeptidil peptidasa IV (DPPIV) , mamoglobina, tiroglobulina, STn, antígeno carcinoembrionario (CEA) , epítopo CAP-1 del antígeno 40 carcinoembrionario (CEA) , epítopo CAP-2 del antígeno carcinoembrionario (CEA) , etv6, am11, antígeno específico de próstata (PSA) , epítopo de PSA PSA-1, epítopo de PSA PSA-2, epítopo de PSA PSA-3, Ad5-PSA, antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) , fosfatasa ácida prostática (PAP) , factor de transcripción Ets derivado de epitelio de próstata (PDEF) , proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTH-rP) , EGFR, PLU1, receptor de laminina inmadura del antígeno oncofetal (OFA-iLR) , MN/CA IX (CA9) , HP59, citocromo oxidasa 1, sp100, msa, 45 proteína de activación de Ran GTPasa, una proteína Rab-GAP (de activación de Rab GTPasa) , PARIS-1, receptor de células T/cadena zeta de CD3, cTAGE-1, SCP-1, antígeno de glicolípido-GM2, GD2 o GD3, GM3, fucosil-GM1, antígenos de glicoproteína (mucina) -Tn, sialil-Tn, TF y mucina-1, CA125 (MUC-16) , un antígeno de la familia MAGE, GAGE-1, 2, BAGE, RAGE, LAGE-1, GnT-V, EP-CAM/KSA, CDK4, un antígeno de la familia MUC, HER2/neu, ErbB2/neu, p21ras, RCAS1, α-fetoproteína, E-cadherina, α-catenina, β-catenina y γ-catenina, NeuGcGM3, antígeno 50 relacionado con Fos, ciclofilina B, RCAS1, S2, L10a, péptido rt de telomerasa, cdc27, fodrina, p120ctn, PRAME, GA733/EoCam, NY-BR-1, NY-BR-2, NY-BR-3, NY-BR-4, NY-BR-5, NY-BR-6, NY-BR-7, NY-ESO-1, L19H1, MAZ, PINCH, Prp1p/Zer1p, WT1, proteína de poliposis adenomatosa coli (APC) , PHF3, LAGE-1, SART3, SCP-1, SSX-1, SSX-2, SSX-4, TAG-72, TRAG-3, MBAAT, un antígeno tumoral de Smad, Imp-1, HPV-16 E7, c-erbB-2, antígeno nuclear codificado por VEB (EBNA) -1, timidina cinasa del herpes simple (HSVtk) , isoforma de corte y empalme 55 alternativo de XAGE-1 (L552S) , mutación del marco de lectura de TGF-beta-RII, mutación del marco de lectura de BAX, SOX-10, y un fragmento antigénico de los mismos.

28. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 ó 27, agonista del receptor de IFN-β y anticuerpo o célula para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 60 21 ó 27, o agonista del receptor de interferón-β (IFN-β) y célula inmunitaria para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, siendo el melanoma metastásico o no metastásico.

29. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, 27 ó 28, agonista del receptor de IFN-β y anticuerpo o célula para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a

21, 27 ó 28, o agonista del receptor de interferón-β (IFN-β) y célula inmunitaria para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26 ó 28, que comprenden además el uso de una terapia antitumoral.

30. Agonista del receptor de IFN-β y AAT, agonista del receptor de IFN-β y anticuerpo o célula, o agonista del

receptor de interferón-β (IFN-β) y célula inmunitaria para su uso según la reivindicación 29, en los que la terapia antitumoral comprende resección quirúrgica, radioterapia o quimioterapia.

31. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 ó 27 a 30, agonista del receptor de IFN-β y anticuerpo o célula para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21 ó 27 a 30, o agonista del receptor de interferón-β (IFN-β) y célula inmunitaria para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26 ó 28 a 30, en los que el polipéptido consiste en beta-interferón-1a humano recombinante.

32. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 ó 27 a 30,

agonista del receptor de IFN-β y anticuerpo o célula para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21 ó 27 a 30, o agonista del receptor de interferón-β (IFN-β) y célula inmunitaria para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26 ó 28 a 30, en los que el polipéptido consiste en beta-interferón-1b humano recombinante.

33. Agonista del receptor de IFN-β y AAT para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 ó 27 a 32, agonista del receptor de IFN-β y anticuerpo o célula para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21 ó 27 a 32, o agonista del receptor de interferón-β (IFN-β) y célula inmunitaria para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26 ó 28 a 32, en los que el sujeto un ser humano.