Composiciones farmacéuticas y métodos para tratar la disfunción eréctil.

Una composición farmacéutica en una forma de dosificación apropiada para utilizar en el tratamiento de disfunción eréctil,

dicha composición que comprende:

(a) Angiotensina-(1-7) y/o un agonista del receptor de la Angiotensina-(1-7) y/o un análogo de la Angiotensina-(1-7), en donde el agonista del receptor o el análogo de la Angiotensina-(1-7) se selecciona del grupo que consiste de DAla 7-Ang-(1-7), D-Pro7-Ang-(1-7), y AVE 0991, en una cantidad efectiva; y

(b) un portador farmacéuticamente aceptable;

en donde la composición además comprende al menos un agente anti-hipertensivo o un inhibidor de PDE, en donde al menos un agente anti-hipertensivo se selecciona del grupo que consiste de los antagonistas del receptor de la Angiotensina II, los inhibidores de ACE, los agentes b-bloqueantes y los agentes diuréticos, en donde el antagonista del receptor de la Angiotensina II, se selecciona del grupo que consiste de losartan, candersartan, irbersartan, valsartan, olmesartan, eprosartan y telmisartan;

el inhibidor de ACE se selecciona del grupo que consiste de captopril, enalapril, fosinopril, delapril, benzepril; el agente b-bloqueante se selecciona del grupo que consiste de acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, metropolol, propanolol, timolol, pindolol, penbutolol, labetalol, carvedilol;

el agente diurético se selecciona del grupo que consiste de clorotiazida, clortalidona, furosemida, hidroclorotiazida, manitol, metolazona, mezcla de amilorida e hidroclorotiazida, mezcla de triamtereno e hidroclorotiazida, y diuréticos ahorradores de potasio, tales como amilorida, espirolactona, y triamtereno;

y en donde el inhibidor de PDE se selecciona del grupo que consiste de papaverina, sildenafil, vardenafil, tadalafil.

Composiciones farmacéuticas y métodos para tratar la disfunción eréctil

Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de la Angiotensina- (1-7) , sola o en combinación con otros agentes terapéuticos en el tratamiento de la disfunción eréctil (DE) . También se proveen, los métodos para tratar la DE y/o para restaurar la capacidad eréctil basados en el uso de la Angiotensina- (1-7) sola o en combinación con otros agentes terapéuticos.

Antecedentes de la invención Se cree que la impotencia o la insuficiencia eréctil es un trastorno generalizado que afecta aproximadamente al doce por ciento de los hombres adultos de menos de cuarenta y cinco años, aproximadamente veinte por ciento de los hombres a los sesenta años, y aproximadamente cincuenta y cinco por ciento de los hombres a los setenta y cinco años. Se ha identificado un número de causas de la insuficiencia eréctil, además de las deficiencias anatómicas del pene o el escroto, que impide una erección suficiente para la penetración vaginal. Estas causas son psicológicas y físicas en origen y en cualquier individuo que sufre de impotencia pueden existir más de una causa de disfunción eréctil.

La disfunción eréctil puede ser psicológica, resultante, por ejemplo, de la ansiedad o la depresión, sin deterioro somático aparente u orgánico. Tal disfunción eréctil, que se conoce como “psicogénica”, es responsable de aproximadamente quince a veinte por ciento de los casos de impotencia. En otros casos, la disfunción eréctil se asocia con la aterosclerosis de las arterias que suministran sangre al pene; tal disfunción se conoce como “arteriogénica” o “aterosclerótica”. Aproximadamente del cuarenta al sesenta por ciento de los casos de la impotencia son de origen arteriogénico.

En incluso otros casos, existe pérdida en las venas en el pene de tal manera que no se obtiene ni se mantiene la presión suficiente para una erección. Esta disfunción se conoce como “fuga venosa”, o “drenaje anormal”. Esta condición a menudo es exacerbada mediante la presencia de alguna disfunción arteriogénica por medio de la cual se altera el suministro de sangre al pene. En incluso otros casos, la disfunción se asocia con una neuropatía, tal como daño de los nervios que se asocia, por ejemplo, a partir de una cirugía o una lesión pélvica, en el sistema nervioso que afecta el pene. Dicha disfunción se conoce como “neurogénica” y aproximadamente del diez al quince por ciento de los casos de la impotencia son de origen neurogénico.

También existe una alta incidencia de insuficiencia eréctil entre diabéticos, particularmente aquellos con diabetes mellitus dependiente de la insulina. La disfunción eréctil en diabéticos por lo general se clasifica como “diabetogénica”, aunque la disfunción fundamental es neurogénica por lo general asociada con la neuropatía, pero puede ser arteriogénica o neurogénica y arteriogénica. Aproximadamente la mitad de los hombres diabéticos sufren de insuficiencia eréctil, y aproximadamente la mitad de los casos de impotencia neurogénica se da en los diabéticos.

Algunas veces, la insuficiencia eréctil es un efecto secundario de ciertos fármacos, tales como los beta-bloqueantes que se administran para reducir la presión sanguínea en personas que sufren de hipertensión, o fármacos administrados para tratar la depresión o la ansiedad. El consumo excesivo de alcohol también se ha relacionado con la insuficiencia eréctil. Estas formas de insuficiencia eréctil se pueden considerar como un subconjunto de insuficiencia neurogénica o psicogénica.

Un número de métodos para tratar la impotencia está disponible. Estos tratamientos incluyen, tratamientos farmacológicos, cirugía y, en casos de disfunción psicogénica, algunas veces es efectiva la asesoría psicológica.

En los casos raros, dónde la insuficiencia es intratable debido a una fuga venosa, generalmente se puede emplear la cirugía para reparar la lesión venosa y de ese modo curar la insuficiencia o, si sigue habiendo una insuficiencia eréctil después de la reparación de la lesión venosa, hace que la insuficiencia sea sensible al tratamiento por medio de métodos farmacológicos. Así mismo, son ampliamente utilizados los implantes de pene, que proveen un medio mecánico para producir una erección suficiente para la penetración vaginal, para tratar la impotencia. En los últimos años, se han empleado los implantes, especialmente en casos dónde la intervención farmacológica no es efectiva, que por lo general son casos de impotencia aterogénica severa. El tratamiento de la impotencia con implantes de pene, sin embargo, conlleva graves desventajas. Tal tratamiento requiere cirugía y necesita la destrucción total de los tejidos eréctiles del pene, siempre excluyendo la erección normal.

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También son disponibles los métodos de tratamiento farmacológico. Sin embargo, no se ha demostrado que tales métodos, sean altamente satisfactorios o tengan efectos secundarios potencialmente severos.

El VIAGRA® (citrato de sildenafilo, Pfizer, Inc., New York, N.Y.) , tomado por vía oral, es efectivo para un máximo del 80% (dependiendo de la severidad de la disfunción eréctil (DE) y/o cualquier enfermedad subyacente) de los pacientes para producir una erección adecuada para el contacto sexual. Es efectivo para un amplio rango de causas. Los pacientes exitosos de VIAGRA® tienen erecciones naturales, normales. El VIAGRA® no tiene efecto en la libido (deseo sexual) de manera que no será efectivo a menos que un hombre se sienta estimulado.

El VIAGRA® suprime la enzima fosfodiesterasa de manera que el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) , la sustancia química que produce la erección, no se descompone, así que se produce una erección normal. El cGMP es un vasodilatador natural (dilata las arterias del pene) , que relaja el músculo liso de las arterias del pene de manera que el músculo liso relajado, en combinación con la presión sanguínea normal, hace que las arterias del pene se dilaten de manera que las cámaras de erección se inundan con sangre para producir una erección.

Los hombres que no pueden tomar VIAGRA® o lo encuentran ineficaz, por lo general son capaces de lograr erecciones utilizando otro tratamiento que produce erecciones directamente, sin estimulación sexual. Este tratamiento utiliza la vasodilatación (dilatación del vaso) por medio de medicamentos (vasodilatores) que dilatan las arterias del pene de manera que las cámaras de erección se inunden con sangre para producir una erección. Estos medicamentos relajan el músculo liso de las arterias del pene para causar la dilatación de la arteria.

El vasodilator más común es el ALPROSTADIL® (Caverjet, Edex, Schwarz Pharma USA Holdings, Inc., Wilmington, Del.) . Este puede ser inyectado en la base del pene (en uno de los cuerpos cavernosos) con una aguja o insertado en la uretra en forma de pellet a través de un sistema de administración llamado MUSE (Supositorio Uretral Medicado para Erecciones) . El ALPROSTADIL® es efectivo en más del 80% de los pacientes y MUSE para aproximadamente el 30% de los hombres con disfunción eréctil. Para los hombres para quienes el ALPROSTADIL® no es efectivo, una mezcla inyectada de vasodilatores (TRIMIX) , es efectiva para aproximadamente el 62% de los pacientes.

Los hombres que son capaces de lograr una erección normal, pero no la pueden sostener porque tienen fuga venosa se pueden ayudar mediante una banda de constricción del pene. Este es un dispositivo similar a un anillo que se sujeta alrededor de la base del pene para evitar que la sangre se escape. Se encuentra disponible una banda para el pene denominada Actis (Vivus Corp.) .

Un nuevo medicamento Uprima (apomorfina) , tomado por vía oral, se encuentra en estudios. Busca dirigir los mecanismos en el cerebro para producir una erección. En Europa se ha aprobado para el tratamiento de la disfunción eréctil.

Un medicamento tópico Topiglan (ALPROSTADIL®) ha tenido resultados prometedores, aplicado en la cabeza del pene para producir una erección directamente, sin estimulación sexual. Un ungüento facilitaría el modo de administración, al tiempo que reduce el riesgo de efectos adversos en comparación con la inyección o el pellet uretral.

Dos medicamentos orales, vardenafil y tadalafil, como el sildenafil (VIAGRA®) , son inhibidores de PDE-5 que suprime la enzima que descompone el vasodilator natural cGMP, con el fin de facilitar y mantener una erección.

Cuando se utilizan dos o más medicamentos en combinación, el tratamiento se denomina farmacoterapia de combinación. Cuando un medicamento... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica en una forma de dosificación apropiada para utilizar en el tratamiento de disfunción eréctil, dicha composición que comprende:

(a) Angiotensina- (1-7) y/o un agonista del receptor de la Angiotensina- (1-7) y/o un análogo de la Angiotensina- (1-7) , en donde el agonista del receptor o el análogo de la Angiotensina- (1-7) se selecciona del grupo que consiste de DAla7-Ang- (1-7) , D-Pro7-Ang- (1-7) , y AVE 0991, en una cantidad efectiva; y

(b) un portador farmacéuticamente aceptable;

en donde la composición además comprende al menos un agente anti-hipertensivo o un inhibidor de PDE, en donde al menos un agente anti-hipertensivo se selecciona del grupo que consiste de los antagonistas del receptor de la Angiotensina II, los inhibidores de ACE, los agentes β-bloqueantes y los agentes diuréticos, en donde el antagonista del receptor de la Angiotensina II, se selecciona del grupo que consiste de losartan, candersartan, irbersartan, valsartan, olmesartan, eprosartan y telmisartan;

el inhibidor de ACE se selecciona del grupo que consiste de captopril, enalapril, fosinopril, delapril, benzepril;

el agente β-bloqueante se selecciona del grupo que consiste de acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol, metropolol, propanolol, timolol, pindolol, penbutolol, labetalol, carvedilol;

el agente diurético se selecciona del grupo que consiste de clorotiazida, clortalidona, furosemida, hidroclorotiazida, manitol, metolazona, mezcla de amilorida e hidroclorotiazida, mezcla de triamtereno e hidroclorotiazida, y diuréticos ahorradores de potasio, tales como amilorida, espirolactona, y triamtereno;

y en donde el inhibidor de PDE se selecciona del grupo que consiste de papaverina, sildenafil, vardenafil, tadalafil.

2. La composición farmacéutica para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la Angiotensina- (1-7) y/o un agonista del receptor de la Angiotensina- (1-7) y/o un análogo de la Angiotensina- (1-7) está presente en una cantidad efectiva para reducir sustancialmente los síntomas de la disfunción eréctil.

3. La composición farmacéutica para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la Angiotensina- (1-7) y/o un agonista del receptor de la Angiotensina- (1-7) y/o un análogo de la Angiotensina- (1-7) está presente en una cantidad efectiva para restaurar sustancialmente la capacidad eréctil.

4. La composición farmacéutica para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente β-bloqueante es el atenolol.

5. La composición farmacéutica para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el portador farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de diluentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, agentes de coloración, y agentes saborizantes.

6. La composición farmacéutica para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la forma de dosificación apropiada se selecciona del grupo que consiste de cápsulas, comprimidos, comprimidos efervescentes, comprimidos masticables, píldoras, polvos, gránulos, geles, suspensiones, emulsiones, formulaciones inyectables, o una forma de dosificación de tipo de liberación controlada/retardada/modulada.

7. La composición farmacéutica para utilizar de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la forma de dosificación de tipo de liberación controlada/retardada/modulada es una combinación de los ingredientes activos con un material portador o matriz seleccionado del grupo que consiste de polímeros biocompatibles, matrices poliméricas farmacéuticamente aceptables, liposomas, liposomas de PEG, y ciclodextrina o derivados de la ciclodextrina seleccionados del grupo que consiste de ciclodextrina metilada, hidroxipropil β-ciclodextrina, hidroxipropil γciclodextrina, acetil γ-ciclodextrina, clorotriazinil β-ciclodextrina, glucosil y maltosil β-ciclodextrina, acetil βciclodextrina, sulfobutil β-ciclodextrina, α-, β- y γ-ciclodextrinas sulfatadas.

8. La composición farmacéutica para utilizar de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la ciclodextrina se selecciona del grupo que consiste de ciclodextrina alquilada, ciclodextrina hidroxialquilada y ciclodextrina acilada.

9. La composición farmacéutica para utilizar de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la ciclodextrina hidroxialquilada es la hidroxipropil β-ciclodextrina.

10. La composición farmacéutica para utilizar de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un Complejo de Inclusión de la Angiotensina- (1-7) con una ciclodextrina o derivado de la ciclodextrina como se define en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9.

11. La composición farmacéutica para utilizar de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el Complejo de Inclusión 5 de la Angiotensina- (1-7) es un complejo con la hidroxipropil β-ciclodextrina.

12. La composición farmacéutica para utilizar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el complejo de inclusión se combina con el atenolol.

13. Una composición farmacéutica en una forma de dosificación apropiada para utilizar en el tratamiento de la disfunción eréctil, dicha composición que comprende:

(a) Angiotensina- (1-7) y/o un agonista del receptor de la Angiotensina- (1-7) y/o un análogo de la Angiotensina- (1-7) , en donde el antagonista del receptor o análogo de la Angiotensina- (1-7) , se selecciona del grupo que consiste de DAla7-Ang- (1-7) , D-Pro7-Ang- (1-7) , y AVE 0991, en una cantidad efectiva; y

(b) un portador farmacéuticamente aceptable;

en donde la composición es efectiva para revertir la disfunción eréctil causada por el tratamiento de la hipertensión a 15 largo plazo con agentes anti-hipertensivos como se define en la reivindicación 1.

14. La composición farmacéutica para utilizar de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el agente antihipertensivo es un compuesto β-bloqueante.

15. La composición farmacéutica para utilizar de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el compuesto βbloqueante es el atenolol.

16. La composición farmacéutica para utilizar de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la Angiotensina- (1-7) es un Complejo de Inclusión hidroxipropil β-ciclodextrina-Ang- (1-7) combinado con un compuesto β-bloqueante.

17. La composición farmacéutica para utilizar de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el compuesto bloqueante es el atenolol.

FIGURA 1

FIGURA 2

FIGURA 3

FIGURA 4

FIGURA 5

FIGURA 6

FIGURA 7

FIGURA 8

FIGURA 9

FIGURA 10