Composiciones de toxina botulínica y métodos.

Una composición que comprende una toxina botulínica para el uso en el tratamiento de un paciente que tieneun trastorno urológico,

en donde la composición se administra:

a) administrando una primera composición que contiene una enzima que digiere la matriz extracelular a unasuperficie del paciente;

b) permitiendo que transcurra el tiempo suficiente para que la enzima que digiere la matriz extracelular se difundapor la superficie y hacia una diana;

d) administrando la composición que comprende la toxina botulínica a la superficie; y

e) permitiendo que transcurra el tiempo suficiente para la que la toxina botulínica se difunda por la superficie y haciala diana, con lo que se alivia al menos un síntoma asociado al trastorno urológico;

en donde el trastorno urológico es un trastorno de la vejiga y la superficie de la etapa b) es una superficie luminal.

Composiciones de toxina botulínica y métodos

Referencia cruzada Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los EE.UU. n.º 60/890.052, registrada el 15 de 5 febrero de 2007.

Antecedentes La presente invención se refiere al uso de enzimas que digieren la matriz extracelular y de neurotoxinas para tratar diferentes afecciones/trastornos de la vejiga, tal como la vejiga hiperactiva, incontinencia urinaria debido a la vejiga hiperactiva o a esfínter detrusor inestable, retención urinaria que aparece tras un esfínter espástico o una hipertrofia del cuello vesical y disfunción de vejiga neurógena (p. ej., debido a la enfermedad de Parkinson, a lesión de la médula espinal, a accidente cerebrovascular o a esclerosis múltiple) .

Las neurotoxinas, y en particular las toxinas botulínicas, se están usando cada vez más en el tratamiento de diferentes afecciones médicas. Tales tratamientos típicamente se administran de forma focal mediante inyecciones que penetran en la piel o en el revestimiento de un órgano. Esto puede conducir a que sea dificultoso administrar el 15 tratamiento debido a complicaciones por la penetración de la aguja, a problemas del paciente tales como belenefobia, dolor y problemas de formación del médico. Las neurotoxinas, tales como la toxina botulínica, son cada vez más importantes para el tratamiento de varias afecciones urológicas, que incluyen la vejiga hiperactiva (VHA) y la hiperreflexia del detrusor (HD) , que ocasionan síntomas molestos tales como micción imperiosa, poliaquiuria en exceso e incontinencia, por ejemplo. Una explicación detallada del uso y de las técnicas para utilizar la toxina 20 botulínica para tratar la vejiga hiperactiva se puede encontrar en «Botulinum toxin for the treatment of idiopathic and neurogenic overactive bladder: State of the art», Nitti Victor W. Rev. Urol. 2006; 8 (4) : 198-208. Tal y como se detalla en esta memoria, la toxina botulínica se inyecta en la pared vesical y el número de inyecciones (entre 15 y 50 inyecciones de 100 a 1000 unidades de toxina botulínica de tipo A y 10 inyecciones de 5000 unidades de toxina botulínica de tipo B) depende de las bien conocidas diferencias de efecto y de potencia entre los serotipos utilizados de toxina botulínica, así como de la cantidad total de toxina y de la dilución de la toxina utilizada, tal y como se detalla en la presente memoria y se conoce en la técnica.

La incontinencia, un síntoma de distintos trastornos urológicos, incluye la incontinencia impulsiva y la incontinencia por esfuerzo. La incontinencia impulsiva implica una súbita e intensa necesidad de orinar, seguida de la contracción inapropiada de la vejiga que luego da lugar a la fuga. Lo que es problemático es que a menudo ocurre que estas 30 contracciones tienen lugar independientemente de la cantidad de orina que está en la vejiga del enfermo, es decir, la vejiga no tiene necesariamente que estar tan llena de orina ni con presión por la orina contenida en ella para dar lugar a una fuga indeseable. La incontinencia impulsiva puede ser consecuencia de lesiones neurológicas (tal como lesión de la médula espinal o accidente cerebrovascular) , enfermedades neurológicas (tales como esclerosis múltiple) , infección, cáncer de vejiga, cálculos vesicales, inflamación de la vejiga u obstrucción de la uretra, por 35 ejemplo. Aunque estas afecciones pueden encontrarse tanto en los hombres como en las mujeres, los hombres tienen una carga adicional ya que la incontinencia impulsiva puede deberse también a una enfermedad neurológica o a cambios de la vejiga ocasionados por la hipertrofia benigna de la próstata (HBP) o la obstrucción de la uretra debido al aumento de tamaño de la próstata, por ejemplo.

La incontinencia por esfuerzo es una pérdida involuntaria de orina que se produce durante la actividad física, tal

como al toser, al estornudar, al reír o al hacer ejercicio. Una persona puede padecer uno o ambos tipos de incontinencia, y cuando padece ambos, se llama incontinencia mixta. A pesar de todo lo que se sabe de la incontinencia, la mayoría de los casos de incontinencia impulsiva son idiopáticos, lo que significa que no se les puede identificar una causa específica. La incontinencia impulsiva puede aparecer en cualquier persona a cualquier edad, y es más frecuente en las mujeres y en las personas de edad avanzada.

El detrusor de la vejiga es el músculo que expele la orina que hay en la vejiga. Las consecuencias de la hiperreflexia del detrusor incluyen la escasa distensibilidad de la vejiga, presión intravesical alta y reducción de la capacidad de la vejiga, lo cual puede dar lugar a disfunción de las vías urinarias superiores.

Se cree que la toxina botulínica ejerce su efecto sobre la hiperactividad de la vejiga mediante la paralización del músculo detrusor de la pared vesical o posiblemente por repercusiones en las vías aferentes de la vejiga y por 50 reducción de los receptores sensoriales en los nervios suburoteliales. Estos efectos posiblemente expliquen la mejoría de la incontinencia urinaria, de la capacidad de la vejiga y de la reducción de la presión del detrusor de la vejiga que se observa cuando se inyectan las toxinas botulínicas en la pared vesical. En «Botulinum Toxin Treatment of Spastic Bladder» de Dott, C. et al., publicación de solicitud de la patente de los EE.UU. n.º US 2007/0275110A1 y en «Methods for the use of neurotoxin in the treatment of urologic disorders» de Doshi, R., publicación de la solicitud 55 de patente de los EE.UU. n.º 2004/0067235A1, ambas incorporadas en la presente memoria por referencia, se pueden encontrar ejemplos del uso de la toxina botulínica para tratar distintos trastornos urológicos. Otras posibles aplicaciones conocidas de las neurotoxinas en urología incluyen el tratamiento de una serie de trastornos de la próstata, entre ellos la hiperplasia benigna de la próstata (HBP) , prostatitis y cáncer de próstata (véase, p. ej., patente de los EE.UU. n.º 6.365.164, incorporada en la presente memoria por referencia en su totalidad) .

Hasta la fecha, los primeros resultados con la toxina botulínica han sido prometedores para el tratamiento de los síntomas de las vías urinarias inferiores, que incluyen los síntomas de micción obstructiva e irritante atribuidos a la HBP. Se han observado tanto las mejorías subjetivas (síntomas) como las objetivas (caudal miccionado) . La próstata es una glándula del aparato reproductor masculino que en parte es glandular y en parte es fibromuscular. Durante el envejecimiento, la próstata tiende a aumentar de tamaño (hipertrofia) . Este aumento de tamaño de la próstata puede conducir a la obstrucción uretral y a la disfunción miccional. Esto se debe a que la uretra atraviesa la próstata (uretra prostática) al dirigirse al orificio uretral externo. Se puede encontrar una explicación detallada de la anatomía de la próstata (que incluye lóbulos, estroma, tipos de fibra nerviosa e inervación) en la solicitud publicada de patente de los EE.UU. n.º 09/978.982, registrada el 15 de octubre de 2001 y titulada «Use of neurotoxin therapy for treatment of urologic and related disorders», en la solicitud publicada de patente de los EE.UU. n.º 20020025327 A1, incorporada en la presente memoria mediante referencia en su totalidad, en adición a los textos habituales de anatomía.

La toxina botulínica se cree que afecta a las terminaciones nerviosas de la próstata y a la liberación de los neurotransmisores, entre ellos acetilcolina, neuropéptidos sensitivos y noradrenalina. Estos efectos pueden alterar el control neural dentro de la próstata. Los primeros resultados sugieren que la toxina botulínica podría ser importante para el tratamiento del cáncer de próstata, posiblemente porque inhibe la inflamación y reprime la expresión de COX-2.

El gran tamaño de la molécula de la toxina botulínica limita su capacidad de difusión, por lo que no consigue alcanzar las fibras del nervio aferente ni del eferente. Como resultado, los métodos actuales de administración para la VHA, por ejemplo, requiere muchas inyecciones (típicamente de 20 a 50) de toxina botulínica en la pared muscular de la vejiga o en la próstata. Otros ejemplos de uso de la toxina botulínica incluyen el tratamiento de la migraña crónica con toxina botulínica, lo que necesita aproximadamente 30 inyecciones en la musculatura de la cabeza y del cuello, y en la hiperhidrosis axilar, que requiere muchas inyecciones en la dermis de las axilas (típicamente entre 10 y 40 inyecciones por axila, según la intensidad de la afección, la región hiperproductora de sudor, el tamaño del paciente, y la concentración, cantidad y tipo de toxina botulínica utilizada) .

El género Clostridium tiene... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una toxina botulínica para el uso en el tratamiento de un paciente que tiene un trastorno urológico, en donde la composición se administra:

a) administrando una primera composición que contiene una enzima que digiere la matriz extracelular a una 5 superficie del paciente;

b) permitiendo que transcurra el tiempo suficiente para que la enzima que digiere la matriz extracelular se difunda por la superficie y hacia una diana;

d) administrando la composición que comprende la toxina botulínica a la superficie; y

e) permitiendo que transcurra el tiempo suficiente para la que la toxina botulínica se difunda por la superficie y hacia 10 la diana, con lo que se alivia al menos un síntoma asociado al trastorno urológico;

en donde el trastorno urológico es un trastorno de la vejiga y la superficie de la etapa b) es una superficie luminal.

2. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la superficie luminal es una superficie luminal de la vejiga.

3. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la diana incluye un músculo detrusor 15 y en donde

(i) la administración de la enzima que digiere la matriz extracelular y de la toxina botulínica en la superficie luminal de la vejiga se consigue mediante instilación de la enzima que digiere la matriz extracelular y de la toxina botulínica en una vejiga; o

(ii) la administración de la enzima que digiere la matriz extracelular se lleva a cabo mediante la inyección de la

primera composición en una pared vesical de una vejiga, y la administración de la composición que comprende la toxina botulínica es mediante instilación en la vejiga, o (iii) la administración de la enzima que digiere la matriz extracelular se lleva a cabo mediante instilación de la primera composición en una vejiga, y la administración de la toxina botulínica se lleva a cabo mediante la inyección de la composición que comprende la toxina botulínica en una pared vesical de la vejiga.

4. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la administración de la composición que comprende la toxina botulínica se lleva a cabo mediante menos de 20 inyecciones en la pared vesical.

5. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la toxina botulínica se selecciona del grupo que consiste en las toxinas botulínicas de tipo A, B, C1, D, E, F y G.

6. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la administración de las

composiciones comprende además el vaciado de la vejiga antes de la etapa (a) , el vaciado de la vejiga después de la etapa (b) y el vaciado de la vejiga después de la etapa (e) .

7. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el trastorno de la vejiga se selecciona del grupo que consiste en vejiga hiperactiva, hipertrofia del cuello vesicular e hiperreflexia del detrusor.

8. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enzima que digiere la matriz 35 extracelular es una hialuronidasa, un activador tisular del plasminógeno o una colagenasa.