Composiciones de tigeciclina y procedimientos de preparación.

Una composición que comprende:

(a) tigeciclina;

(b) un hidrato de carbono elegido de lactosa,

manosa, sacarosa y glucosa; y

(c) un ácido o tampón

en la que el pH de la composición está entre 3,0 y 7,0.

Composiciones de tigeciclina y procedimientos de preparación La presente invención se refiere a composiciones mejoradas de tigeciclina y a procedimientos de fabricación de dichas composiciones. Las composiciones de la invención tienen una estabilidad mejorada en estados tanto sólido como en solución. Las composiciones de la invención comprenden tigeciclina, un hidrato de carbono adecuado como se define en el presente documento y un ácido o tampón, en el que el pH de la composición está entre 3, 0 y 7, 0. La combinación del hidrato de carbono adecuado y el ácido o tampón reduce la degradación de la tigeciclina, como se explica a continuación. La presente invención proporciona ventajas sobre la técnica anterior, proporcionando composiciones de tigeciclina estables y procedimientos de fabricación de dichas composiciones que consiguen estabilidad contra la degradación oxidativa y la epimerización. Por tanto, estas composiciones son más estables cuando se disuelven, liofilizan, reconstituyen y/o diluyen que las composiciones de tigeciclina no fabricadas de acuerdo con la invención.

La tigeciclina es un antibiótico conocido en la familia de las tetraciclinas y un análogo químico de la minociclina. Se puede usar como tratamiento contra las bacterias resistentes a los fármacos y se ha demostrado que funciona donde otros antibióticos han fallado. Por ejemplo, es activa contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina (D.J. Beidenbach y col., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 40:173-177 (2001) ; H.W. Boucher y col., Antimicrobial Agents y Chemotherapy 44:2225-2229 (2000) ; P. A. Bradford Clin. Microbiol. Newslett. 26:163-168 (2004) ; D. Milatovic y col., Antimicrob. Agents Chemother. 47:400-404 (2003) ; R. Patel y col., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 38:177-179 (2000) ; P.J. Petersen y col., Antimicrob. Agents Chemother. 46:2595-2601 (2002) ; y P.J. Petersen y col., Antimicrob. Agents Chemother. 43:738-744 (1999) , y contra organismos portadores de cualquiera de las dos formas principales de resistencia a tetraciclina. eflujo y protección ribosómica (C. Betriu y col., Antimicrob. Agents Chemother. 48:323-325 (2004) ; T. Hirata y col., Antimicrob. Agents Chemother. 48:2179-2184 (2004) ; y P.J. Petersen y col., Antimicrob. Agents Chemother. 43:738-744 (1999) .

Históricamente, la tigeciclina se ha administrado por vía intravenosa porque generalmente exhibe una escasa biodisponibilidad cuando se administra por vía oral. Gopal Muralidharan y col., Antimicrobial Agents & Chemotherapy 49:220-229, describen el comportamiento farmacocinético de la tigeciclina tras su reconstitución a partir de polvo liofilizado. En gran medida, las soluciones intravenosas se han preparado inmediatamente antes de usar, por ejemplo para administrar a un paciente, a partir de polvos liofilizados porque la tigeciclina se degrada en solución principalmente mediante oxidación. Sería preferible, además de deseable, disponer de una formulación intravenosa de tigeciclina que no requiera un uso inmediato y pueda permanecer estable en solución durante hasta 24 horas.

Actualmente, la tigeciclina se fabrica en forma de polvo liofilizado. Debido a la propensión de la tigeciclina a degradarse, estos polvos se preparan en condiciones de niveles bajos de oxígeno y de temperatura baja con el fin de minimizar la degradación. Dicho procesamiento es caro porque requiere equipamiento y manipulación especiales.

El procedimiento típico para preparar estas composiciones en polvo implica disolver la tigeciclina en agua (mezcla) y liofilizar (desecar por congelación) la solución hasta sequedad para formar tortas sólidas de tigeciclina amoría. Estas tortas se cargan después en atmósfera de nitrógeno en viales de vidrio tapados y se envían a los usuarios finales como las farmacias de los hospitales. Antes de administrar a pacientes, las tortas se reconstituyen, a menudo en solución salina al 0, 9%, hasta una concentración de, por ejemplo, aproximadamente 10 mg/ml. A esta concentración, la tigeciclina se degrada rápidamente en solución y, por tanto, debe usarse sin demora. Por tanto, estas soluciones reconstituidas se diluyen inmediatamente (en lo que también se conoce como mezclado) hasta aproximadamente 1 mg/ml con solución salina u otros diluyentes farmacéuticamente aceptables en bolsas para infusión intravenosa para administrar a un paciente.

En este estado diluido, la tigeciclina está lista para su administración intravenosa a un paciente. No obstante, a una concentración de 1 mg/ml, la tigeciclina se debe usar en las 6 horas posteriores a la dilución. Dado que las infusiones intravenosas pueden durar varias horas, el personal del hospital debe actuar rápidamente de modo que desde el momento en que comienza la mezcla hasta el momento en el que se administra la dosis de tigeciclina a un paciente no hayan transcurrido más de 6 horas. Sería preferible proporcionar al personal del hospital la flexibilidad y las ventajas que acompañan a los tiempos de reconstitución y mezcla más largos de modo que, por ejemplo, un farmacéutico del hospital pueda preparar una solución el día anterior al que es necesaria su administración a un paciente.

La tigeciclina tiene un tiempo de mezclado corto y el tiempo de reconstitución es, esencialmente, cero porque cuando está en solución, la oxidación de la tigeciclina es relativamente rápida. En las condiciones actuales de fabricación, almacenamiento y administración, la forma más prevalente de degradación se realiza mediante oxidación. El motivo por el cual la oxidación es la forma más prevalente de degradación en las formulaciones previas se refiere a la estructura química de la tigeciclina. Posee un resto fenol y es bien sabido en la técnica de la química orgánica que los fenoles son particularmente propensos a la oxidación. Cuando la tigeciclina se disuelve en agua antes de liofilizar, el pH es ligeramente básico (aproximadamente 7, 8) . Este es mayor que el pKa del grupo fenólico en la tigeciclina. Por tanto, tanto en agua como en soluciones salinas, el grupo fenólico se desprotona y es más sensible a la reacción con oxígeno, razón por la cual la mezcla de y liofilización de tigeciclina se producen bajo una manta de nitrógeno. De acuerdo con esto el personal del hospital debe tomar precauciones para evitar la exposición innecesaria al oxígeno durante la reconstitución y la dilución.

Si el pH de la solución de tigeciclina fuera inferior al pKa del grupo fenólico sobre la tigeciclina, se produciría oxidación aunque en menor medida. De hecho, se ha observado que la degradación oxidativa de la tigeciclina disminuye cuando se reduce el pH. No obstante, a un pH menor se produce otro proceso de degradación, la epimerización. A pH menores, la epimerización surge como la vía de degradación más predominante.

La tigeciclina difiere estructuralmente de su epímero en solo un aspecto.

FÓRMULA I

FÓRMULA II

En la tigeciclina, el grupo N-dimetilo en el carbono 4 está en posición cis del hidrógeno adyacente, como se ha mostrado anteriormente en la fórmula I, mientras que en el epímero, fórmula II, están en posición trans uno respecto a otro del modo indicado. Aunque se cree que el epímero de la tigeciclina no es tóxico, carece de la eficacia antibacteriana de la tigeciclina y, por tanto, es un producto indeseable de la degradación.

En el estado liofilizado, la tigeciclina sigue las mismas vías de degradación que cuando está en solución, pero la velocidad de la degradación es menor. Por tanto, cuando la tigeciclina se liofiliza en agua de un modo tal que el pH

es de aproximadamente 7, 8, la torta liofilizada resultante exhibe degradación oxidativa aunque a una velocidad menor que en solución. De un modo similar, cuando la tigeciclina se liofiliza en una solución ácida, la vía principal de degradación es la epimerización y también se produce a una velocidad menor que en solución.

Generalmente, la epimerización es una vía de degradación conocida de las tetraciclinas, aunque la velocidad de la degradación puede variar en función de la tetraciclina. Comparativamente, la velocidad de la epimerización de la 25 tigeciclina es particularmente rápida. La bibliografía sobre tetraciclinas notifica varios procedimientos que han usado los científicos para probar y minimizar la formación de los epímeros en las tetraciclinas. En algunos procedimientos, la formación de sales metálicas de calcio, magnesio, cinco o aluminio con tetraciclinas limitan la formación de epímeros cuando se realiza a pH básicos en soluciones no acuosas. (Gordon, P.N, Stephens Jr, C.R., Noseworthy,

M.... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende:

(a) tigeciclina;

(b) un hidrato de carbono elegido de lactosa, manosa, sacarosa y glucosa; y 5 (c) un ácido o tampón

en la que el pH de la composición está entre 3, 0 y 7, 0.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que el hidrato de carbono es lactosa.

3. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que la composición está liofilizada.

4. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que además comprende un diluyente farmacéuticamente aceptable.

5. La composición de la reivindicación 4, en loa que lo diluyente farmacéuticamente aceptable es una solución salina, solución Lactato de Ringer inyectable o solución de dextrosa.

6. La composición de la reivindicación 1, en la que el pH de la composición está entre 4, 0 y 5, 0.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que el pH de la composición está entre 4, 2 y 4, 8.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el ácido es HCl.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el ácido es ácido gentísico.

10. Un procedimiento de preparación de la composición de tigeciclina de la reivindicación 1, que comprende combinar uno de los hidratos de carbono siguientes: lactosa, manosa, sacarosa o glucosa, para reducir la

epimerización con tigeciclina y agua, para formar una solución; reducir el pH de la solución a entre 3, 0 y 7, 0 con un ácido o tampón para reducir la degradación oxidativa y liofilizar la solución hasta sequedad.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en la que el hidrato de carbono para reducir la epimerización es lactosa.

12. El procedimiento de la reivindicación 10, que comprende combinar la composición obtenida liofliizando la solución hasta sequedad con una solución salina, solución Lactato de Ringer inyectable o solución de dextrosa.

13. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el pH de la solución se reduce a entre 4, 0 y 5, 0.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que el pH de la solución se reduce a entre 4, 2 y 4, 8.

15. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que el ácido es HCl 1, 0N.

16. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que el ácido es ácido gentísico.

17. Una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.