Composición oral de liberación controlada que contiene levetiracetam.

Una formulación de comprimido de dosificación unitaria de levetiracetam de liberación controlada que comprende:

(a) levetiracetam o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 500 mg a 1600mg, y

(b) un medio para el control de la velocidad que comprende un agente para el control de la velocidad y/o unrevestimiento seleccionado entre un (i) revestimiento permeable al principio activo que rodea al comprimido, y

(ii) un revestimiento impermeable al principio activo que cubre una o más superficies, pero no todas lassuperficies del comprimido,

donde el levetiracetam o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad quevaría de aproximadamente un 55% a aproximadamente un 90% en peso del comprimido, y donde un 95% dellevetiracetam se libera en 6 horas o donde la liberación del levetiracetam se produce a una velocidad constantedurante el periodo de 2 horas a 12 horas con una desviación de la velocidad de liberación media inferior a un 50%.

Composición oral de liberación controlada que contiene levetiracetam

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica oral para la liberación controlada de levetiracetam

o de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de ataques epilépticos.

Antecedentes de las invenciones Levetiracetam está indicado como terapia adyuvante en el tratamiento de ataques de inicio parcial en adultos con epilepsia. En ensayos clínicos, se demostró que dosis diarias de 1000 mg, 2000 mg y 3000 mg, administradas en una dosificación de dos veces al día, eran eficaces. Se recomienda que dichos tratamientos se deberían iniciar con una dosis diaria de 1000 mg/día, administrada como una dosificación de dos veces al día (500 mg dos veces al día) . Se pueden administrar aumentos adicionales de la dosificación de modo que se alcance una dosis diaria máxima recomendada de 3000 mg. Los comprimidos actualmente disponibles en el mercado están disponibles en concentraciones de 250 mg, 500 mg y 750 mg de levetiracetam, lo cual hace que sea muy molesto para el paciente cumplir el régimen de dosificación prescrito por el médico, particularmente cuando el paciente se puede estabilizar con la dosis diaria superior.

Hasta el momento no se han preparado ni se encuentran disponibles composiciones de liberación sostenida o controlada. Para reducir la frecuencia de dosificación, para mejorar el cumplimiento del régimen de dosificación por parte del paciente, así como para reducir los efectos secundarios relacionados con el pico, existe la necesidad de proporcionar una composición de liberación controlada de levetiracetam en una forma de dosificación unitaria compacta que se pueda tragar fácilmente y que libere el levetiracetam de una forma controlada, preferentemente a una velocidad controlada uniforme. El control de la velocidad de liberación de levetiracetam desde una forma de dosificación unitaria que contiene altas cantidades de aproximadamente 500 mg a 1000 mg por comprimido para una dosificación de dos veces al día o que contiene de 1000 mg a 1500 mg para una dosificación de una vez al día es un problema debido a (a) la solubilidad tan elevada (104 g/100 ml) de levetiracetam que no se puede disminuir alterando el pH del microentorno, y a que (b) el requisito de tener comprimidos compactos que se traguen fácilmente excluye el uso de sistemas de liberación controlada conocidos que usan una gran cantidad de excipientes incluyendo agentes para el control de la velocidad.

El problema radica no sólo en la disminución de la velocidad de liberación de levetiracetam con una solubilidad tan alta como 104 g/100 ml desde una forma de dosificación compacta, sino también en proporcionar una liberación reproducible a una velocidad controlada, preferentemente una velocidad de orden cero uniforme, mientras que se usan cantidades muy bajas de agentes para el control de la velocidad.

El documento WO0151033 (solicitud '033) divulga una composición farmacéutica sólida oral de liberación controlada que comprende excipientes seleccionados entre matrices inertes, absorbentes o lipídicas, o mezclas de las mismas, un polímero enterosoluble y un agente alcalinizante. El agente alcalinizante crea un microentorno de pH más alto en el que está presente la pseudoefedrina menos soluble sin ionizar en mayores proporciones y esto contribuye a la 45 liberación más lenta. Por otro lado, el levetiracetam de la presente invención es altamente soluble en su propia forma no ionizada, haciendo que la invención divulgada en la solicitud ‘033 no sea adecuada para la liberación controlada, lenta de levetiracetam.

El documento WO 03/101428 divulga una composición farmacéutica que tiene una liberación retrasada de sustancia 50 activa y que se puede obtener por medio de un método de compactación especial para el que no se requieren disolventes orgánicos ni agua. Dicha composición farmacéutica existe preferentemente en la forma de compartimentos individuales de sustancia activa o se descompone en compartimentos de este tipo cuando entra en contacto con medios acuosos.

Objetos de la invención Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para la liberación controlada que comprende levetiracetam o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica de liberación controlada de una vez al día que comprende levetiracetam o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Es además otro objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosificación compacta que comprende altas dosis diarias de levetiracetam o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

Sumario de la invención Los inventores han descubierto que se puede obtener satisfactoriamente una composición farmacéutica compacta de liberación controlada de levetiracetam o de un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo. La composición farmacéutica de la presente invención se puede diseñar adecuadamente para proporcionar composiciones de liberación controlada que controlan la liberación durante períodos de tiempo prolongados, tales como durante 8, 12 o 24 horas después de la administración oral.

En consecuencia, la presente invención resuelve los problemas que se han mencionado anteriormente asociados con la preparación de una composición farmacéutica oral de liberación controlada de levetiracetam y que proporciona, en sus diversas realizaciones, lo siguiente:

A. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1.

B. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en A donde la composición libera el principio activo a una velocidad básicamente uniforme para proporcionar niveles en plasma terapéuticamente eficaces de levetiracetam tras la administración oral a un sujeto humano.

C. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en A donde el levetiracetam o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 70% a aproximadamente un 85% en peso del comprimido.

D. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en A donde el agente para el control de la velocidad está presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 20% en peso de la composición.

E. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en A donde el principio activo está presente en un primer y un segundo compartimento y el medio para el control de la velocidad es un agente para el control de la velocidad presente en el segundo compartimento, comprendiendo el primer compartimento el principio activo y excipientes farmacéuticamente aceptables y comprendiendo el segundo compartimento el principio activo y el agente para el control de la velocidad, proporcionando el primer compartimento la liberación rápida del principio activo y proporcionando el segundo compartimento la liberación controlada del principio activo.

F. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en A donde el agente para el control de la velocidad está seleccionado entre el grupo que comprende polímeros hidrófilos solubles en agua, polímeros hidrófobos insolubles en agua, excipientes hidrófobos y mezclas de los mismos.

G. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en A donde el agente para el control de la velocidad es goma de xantano.

H. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria 45 como en G donde la goma de xantano tiene un tamaño de partícula tal que un 100% de las partículas tienen un tamaño inferior a 180 μm.

I. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en A donde el agente para el control de la velocidad tiene una viscosidad en una solución acuosa al 1% en p/v en el intervalo de aproximadamente 1000 a aproximadamente 6000 mPa s.

J. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en A donde el medio para el control de la velocidad es un revestimiento impermeable al principio activo que cubre una o más superficies, pero no todas las superficies, de la forma de dosificación unitaria.

K. Una composición... [Seguir leyendo]

1. Una formulación de comprimido de dosificación unitaria de levetiracetam de liberación controlada que comprende:

(a) levetiracetam o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 500 mg a 1600 mg, y

(b) un medio para el control de la velocidad que comprende un agente para el control de la velocidad y/o un revestimiento seleccionado entre un (i) revestimiento permeable al principio activo que rodea al comprimido, y

(ii) un revestimiento impermeable al principio activo que cubre una o más superficies, pero no todas las superficies del comprimido,

donde el levetiracetam o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 55% a aproximadamente un 90% en peso del comprimido, y donde un 95% del levetiracetam se libera en 6 horas o donde la liberación del levetiracetam se produce a una velocidad constante durante el periodo de 2 horas a 12 horas con una desviación de la velocidad de liberación media inferior a un 50%.

2. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en la reivindicación 1, donde el levetiracetam o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 70% a aproximadamente un 85% en peso del comprimido.

3. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada de una vez al día en forma de una forma de dosificación unitaria como en la reivindicación 1, donde el levetiracetam o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad equivalente de 700 mg a 1000 mg de levetiracetam.

4. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en la reivindicación 1, donde el agente para el control de la velocidad está presente en una cantidad que varía de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 20% en peso de la composición.

5. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en la reivindicación 1, donde el principio activo está presente en un primer y segundo compartimentos y el agente para el control de la velocidad está presente en el segundo compartimento, comprendiendo el primer compartimento el principio activo y excipientes farmacéuticamente aceptables y comprendiendo el segundo compartimento el principio activo y el agente para el control de la velocidad, proporcionando el primer compartimento la liberación rápida del principio activo y proporcionando el segundo compartimento la liberación controlada del principio activo.

6. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en la reivindicación 1, donde el agente para el control de la velocidad está seleccionado entre el grupo que comprende polímeros hidrófilos solubles en agua, polímeros hidrófobos insolubles en agua, excipientes hidrófobos y mezclas de los mismos.

7. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en la reivindicación 1, donde el agente para el control de la velocidad es goma de xantano.

8. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como

en la reivindicación 13, donde la goma de xantano tiene un tamaño de partícula tal que un 100% de las partículas tienen un tamaño inferior a 180 µm.

9. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en la reivindicación 1, donde el agente para el control de velocidad tiene una viscosidad en una solución acuosa al 1% en p/v en el intervalo de aproximadamente 1000 a aproximadamente 6000 mPa s.

10. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en la reivindicación 1, donde el medio para el control de la velocidad es un revestimiento impermeable al principio activo que cubre una o más superficies, pero no todas las superficies, de la forma de dosificación unitaria.

11. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en la reivindicación 10, donde el revestimiento impermeable al principio activo que cubre una o más superficies, pero no todas las superficies, se genera tras el contacto con la forma de dosificación unitaria con un medio acuoso.

12. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como en la reivindicación 11, donde el revestimiento se retira completamente de una superficie de la forma de dosificación unitaria.

13. Una composición farmacéutica oral de liberación controlada en forma de una forma de dosificación unitaria como

en la reivindicación 11, donde el revestimiento se retira parcialmente de una superficie de la forma de dosificación unitaria.