Composición micronizada de un derivado de fenol 2,4-di sustituido.

Una composición que comprende el 2,4,6-triyodofenol para su uso como un medicamento en el tratamiento deenfermedades mediadas por leucotrienos seleccionadas a partir del grupo que comprende artritis reumatoide,

osteoartritis, artritis juvenil, colitis ulcerosa y fibrosis pulmonar y en la que el 2,4,6-triyodofenol en la composiciónestá micronizado en un tamaño de partícula inferior a 20 micras y el contenido de agua del 2,4,6-triyodofenolmicronizado es inferior al 1 %.

La presente invención se refiere a una composición que comprende un derivado de fenol 2, 4-di sustituido en su forma micronizada y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por leucotrienos, enfermedades inflamatorias gastrointestinales o fibrosis pulmonar. En particular la invención presente se refiere al derivado de fenol 2, 4-di sustituido para su so en el tratamiento de la fibrosis pulmonar. De forma mas particular la invención presente se refiere al uso del 2, 4, 6-triyodofenol para el tratamiento de la fibrosis pulmonar y la artritis.

Estado de la Técnica Ciertos derivados de fenoles 2, 4-di sustituidos han sido utilizados para la preparación de drogas dirigidas al tratamiento de enfermedades mediadas por leucotrienos, tal como la artritis reumatoide, colitis ulcerosa, asma, psoriasis y herpes,

debido a la potente actividad de dichos derivados como inhibidores de la isoforma inducible de la sintasa del óxido nítrico (iNOS) y como inhibidor de la expresión de la molecula de adhesión L-Selectina en la superficie de la membrana plasmática de los leucocitos, tal y como se describe en la PCT publicada con el número de solicitud WO 95/21610.

No obstante, estos derivados presentan ciertas desventajas farmacocinéticas, terapéuticas y de tolerabilidad cuando se administran en un régimen de administración múltiple debido a la dificultad para mantener un rango de concentraciones dentro del índice terapéutico.

Descripción de la invención La presente invención se refiere a una composición micronizada que comprende el 2, 4, 6-triyodofenol y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por leucotrienos, entre las que se incluyen enfermedades inflamatorias gastrointestinales, artritis y fibrosis pulmonar.

El compuesto de la presente invención presenta claras ventajas tanto farmacocinéticas como de eficacia y tolerabilidad

sobre el compuesto no micronizado. Para demostrar este hecho se llevó a cabo un estudio en fase 1 en voluntarios sanos donde se administró por vida oral a las dosis de 240, 350 Y 500 mg en un régimen de administración múltiple el compuesto no micronizado (ver ejemplo 4) . De este estudio se concluye que existe un mayor acumulo de compuesto que el correspondiente a una farmacocinética lineal (ver fig. 9) . Esto último, impide proponer un diseño que permita, tras un régimen de administración múltiple, mantener las concentraciones plasmáticas del compuesto dentro de un rango

determinado. Sin embargo la composición de la presente invención resuelve este problema.

Por lo tanto, una primera característica de esta invención se refiere a una composición que comprende el 2, 4, 6triyodofenol con la fórmula:

OH

caracterizada en que el 2, 4, 6-triyodofenol de la composición se halla en su forma micronizada.

La micronización del 2, 4, 6-triyodofenol se llevó acabo por métodos estandarizados que forman parte del conocimiento común general. Según la invención el método resulta en un tamaño de partícula inferior a 20 micras y un contenido de agua inferior al 1%. Preferentemente el método resulta en un tamaño de partícula inferior a 15 micras, y en una representación aún mas preferida el tamaño medio está entre 2 y 5 micras y el contenido de agua es inferior al 0, 5%.

Una segunda característica de esta invención se refiere a la composición descrita arriba para su uso como un medicamento. Preferentemente para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por leucotrienos entre las que se incluyen enfermedades inflamatorias gastrointestinales y fibrosis pulmonar.

Donde la enfermedad mediada por leucotrienos se selecciona de la lista que incluye artritis reumatoide, osteoartritis,

artritis juvenil, colitis ulcerosa, y fibrosis pulmonar. La composición de la presente invención puede opcionalmente incluir cualquier ingrediente convencional para mejorar las propiedades físicas, la apariencia visual o el olor de una composición farmacéutica.

La frase "farmacéutica mente aceptable" indica que la sustancia o composición debe ser químicamente y/o toxicológicamente compatible con los otros ingredientes que forman una formulación, y/o el mamífero objeto del tratamiento.

Breve descripción de las figuras Figura 1. Muestra la comparación de la actividad inhibitoria, sobre la enzima 5-lipoxigenasa ex vivo en sangre de rata entera, de una muestra micronizada de 2, 4, 6 triiodophenol con la de otra muestra de la misma sustancia sin micronizar.

Figura 2. Muestra el recuento diferencial de macrófagos en lavado broncoalveolar. Los resultados se muestran como la media aritmética (n=1-9) ± el error estándar de la media del % de macrófagos del número total de células.

Figura 3 Muestra el recuento diferencial de linfocitos en lavado broncoalveolar. Los resultados se muestran como la media aritmética (n=1-9) ± el error estándar de la media del % de linfocitos del número total de células.

Figura 4 Muestra el recuento diferencial de neutrófilos en lavado broncoalveolar. Los resultados se muestran como la media aritmética (n=1-9) ± el error estándar de la media del % de neutrófilos del número total de células.

Figura 5 Muestra la concentración de CCL5 en el lavado broncoalveolar. Los resultados se muestran como la media aritmética (n=1-9) ± el error estándar de la media.

Figura 6 Muestra la concentración de TGF131 en el lavado broncoalveolar. Los resultados se muestran como la media aritmética (n=1-9) ± el error estándar de la media.

Figura 7 Muestra la variación en el volumen total de las patas traseras de los grupos experimentales D, E Y F (administración B.I.D.) a lo largo del periodo de experimentación. Los resultados se muestran como la media aritmética (n=10) ± el error estándar de la media.

Figura 8 Muestra el edema (diferencia de volumen respecto a los valores basales del día 20) de la suma de las patas traseras de los grupos experimentales D, E Y F (administración B.I.D) a lo largo del periodo de experimentación. Los resultados se muestran como la media aritmética (n=10) ± el error estándar de la media.

Figura 9 Muestra perfiles de concentración media observada y predicciones típicas poblacionales obtenidas a partir de un modelo farmacocinética lineal (Uneas) frente al tiempo; 240 mg (puntos, Unea continua) , 350 mg (círculos, línea punteada) , 500 mg (triángulos, línea trazos) .

Ejemplos representativos de la invención Ejemplo 1: Determinación de actividad inhibitoria sobre la 5-lipoxigenasa ex-vivo en sangre de rata entera.

En este ejemplo se demuestra la actividad inhibitoria de 1 muestra micronizada de 2, 4, 6-triyodophenol sobre el enzima de la 5-lipoxigenasa ex-vivo en sangre de rata entera, y comparar su actividad con la de otra muestra de la misma sustancia sin micronizar.

En el ejemplo se utilizaron 3 grupos de animales (ratas) , con 6 ratas en cada grupo. Los grupos fueron:

grupo 1: control (vehlculo)

grupo 2: tratado con sustancia de ensayo micronizado (10mg/Kg)

grupo 3: tratado con sustancia de ensayo no micronizado (10mg/Kg) La distribución de animales a cada grupo se realizó de manera aleatoria al comienzo del estudio.

Las sustancias de ensayo y de referencia se administraron en forma de suspensión en carboximetilcelulosa sódica al

-

0.25% en agua bidestilada y oralmente por cánula en un volumen de 4ml kg mediante el uso de una jeringa.

La administración se realizó una vez cada 24 horas (09h OOmin) durante 5 días consecutivos. En el 5° día se obtuvo una muestra de sangre de cada animal (1 mL) 1 hora después de la administración de las sustancias de ensayo y referencia. Las muestras de sangre se obtuvieron mediante punción de la vena cava posterior en jeringas estériles conteniendo citrato sódico (4%) como anticoagulante. Cada muestra de sangre se dividió en dos allcuotas de 0.5ml (duplicados) . Se utilizó un periodo de tiempo de 1 hora tras la administración del fármaco para la obtención de sangre ya que se ha determinado en estudios preliminares que es cuando existe una mayor inhibición de la síntesis de leucotrienos inducida por la sustancia de ensayo.

Inmediatamente tras la obtención de las muestras de sangre, las aUcuotas en duplicado se incubaron a 37°C durante 10min. Transcurrido este tiempo se estimularon con ionoforo cálcico (30f.JM, concentración final) durante 30min a 37°C. Una vez finalizado el periodo de incubación se centrifugaron las alícuotas a 12, 000g durante 2min. El plasma resultante se separó y se guardó a -20°C para su posterior análisis. En estas muestras se determinó la concentración de leucotrieno B mediante inmunoensayo enzimático... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende el 2, 4, 6-triyodofenol para su uso como un medicamento en el tratamiento de enfermedades mediadas por leucotrienos seleccionadas a partir del grupo que comprende artritis reumatoide,

osteoartritis, artritis juvenil, colitis ulcerosa y fibrosis pulmonar y en la que el 2, 4, 6-triyodofenol en la composición está micronizado en un tamaño de partícula inferior a 20 micras y el contenido de agua del 2, 4, 6-triyodofenol micronizado es inferior al 1%.

2. La composición para su uso según la reivindicación 1 en la que el tamaño de partícula del 2, 4, 6-triyodofenol está entre 2 y 5 micras y el contenido de agua del 2, 4, 6-triyodofenol micronizado es inferior al 0, 5%.

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Grupo A Grupo B Grupo C 2, 4, 6-triyodofenol

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Grupo A Vehículo

Grupo 8 Grupo C 2.4.6-triyodofenol Controles sanos micronizado (10mg/kg) FIG.5

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Grupo 8 Grupo C

2.4.6-triyodofenol Controles sanos micronizado (10mg/kg)

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0, 35

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