Composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento de la obesidad, diabetes o para aumentar la sensibilidad a la insulina.

Composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento de un sujeto afectado de obesidad,

diabetes oafectado de un estado caracterizado por baja sensibilidad a la insulina o resistencia incrementada a la insulina, quecomprende como ingrediente activo hemopresina y un vehículo farmacéuticamente aceptable para obtener lareducción de grasas del cuerpo.

Composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento de la obesidad, diabetes o para aumentar la sensibilidad a la insulina La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende un ingrediente activo que actúa como antagonista o agonista inverso de un receptor acoplado a proteínas G y a un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicha composición farmacéutica puede ser utilizada para el tratamiento de la obesidad. Dicha composición farmacéutica puede ser utilizada también para el tratamiento de la diabetes.

Descripción de la técnica anterior

Las proteínas de guanina que se unen a nucleótidos, que se conocen de otro modo como proteínas G, están involucradas en la transmisión de señales químicas desde fuera de la célula al interior de la misma poniendo en marcha una serie de reacciones bioquímicas que finalmente llevan a cabo cambios fisiológicos dentro de la célula. Los receptores acoplados a las proteínas G son receptores transmembrana que detectan moléculas fuera de la célula y activan rutas de transducción de señal y respuestas intracelulares. Es bien sabido que los receptores acoplados a proteínas G están involucrados en la regulación de muchas enfermedades.

Los receptores cannabinoides tipo 1 y tipo 2, a los cuales se hará referencia a continuación como CB1 y CB2, son receptores acoplados a proteínas G que se encuentran en los tejidos de los mamíferos. Los receptores CB1 son expresados principalmente por neuronas del sistema nervioso central y periférico, mientras que los receptores CB2 se presentan centralmente y periféricamente, en especial, en células inmunes. Moléculas de señal, se pueden unir a los dos receptores cannabinoides fuera de la célula, provocando una cascada de reacciones bioquímicas dentro de la misma. Por ejemplo, los receptores CB1 acoplados a través de proteínas G, inhiben la adenilil ciclasa y activan la proteína (MAP) quinasa, activada por mitógenos. Además, los receptores CB1 inhiben los canales de calcio presinápticos de tipo N- y P/Q- y activan canales de potasio que rectifican hacia dentro. El efecto combinado de estos cambios bioquímicos, genera una serie de efectos fisiológicos, muchos de los cuales están todavía por descubrir.

El descubrimiento de que los tejidos de mamíferos expresan receptores cannabinoides, fue acompañado por el descubrimiento de ligandos endógenos con respecto a estos receptores, llamados endocannabinoides, que junto con CB1 y CB2 constituyen el sistema endocannabinoide. Se descubrió que ciertas alteraciones hacen que aumenten los niveles de endocannabinoides, la densidad de los receptores de cannabinoides y la eficiencia del acoplamiento de los receptores de cannabinoides. Se ha observado que esta regulación ascendente del sistema endocannabinoide suprime frecuentemente síntomas y señales no deseables, sugiriendo que el sistema endocannabinoide es autorregulador.

A efectos de comprender mejor el sistema endocannabinoide, los investigadores han estado desarrollando antagonistas y agonistas inversos con especificidad para CB1 o CB2. Los agonistas son ligandos de receptores que no provocan respuesta biológica cuando se unen a un receptor, pero que bloquean o debilitan una respuesta mediada por agonista. Por otra parte, los agonistas inversos se unen al mismo receptor como agonista e invierten la actividad de los receptores, o en otras palabras, ejercen un efecto farmacológico opuesto al de un agonista de receptor. El descubrimiento de antagonistas y de agonistas inversos de receptores CB1 o CB2, es extremadamente importante en el sector de la medicina, dado que existen muchos estados fisiológicos y patofisiológicos significativos en los que se ha demostrado que el sistema endocannabinoide juega un determinado papel. Estos estados comprenden enfermedades del sistema nervioso central, tal como Parkinson, Alzheimer y depresión, así como, enfermedades del sistema nerviosos periférico, tales como, dolores inflamatorios y neuropáticos, obesidad y otras alteraciones alimentarias.

A este respecto, existen diferentes estudios publicados que documentan la importancia de los agonistas o agonistas inversos de uno u otro de los receptores CB1 o CB2, en el tratamiento profiláctico o combativo de las enfermedades antes mencionadas. Por ejemplo, el documento WO/2006/119260 se refiere a una composición farmacéutica de un antagonista del receptor CB1 en asociación con un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales, que actúa en el intestino para tratar la obesidad o alteraciones alimentarias. El documento WO/2006/100205 se refiere a nuevos moduladores de receptores de cannabinoides y su utilización para tratar enfermedades, tales como dolor, alteraciones neurodegenerativas y alteraciones alimentarias. El documento US/2005/101542 se refiere a otra composición farmacéutica, que comprende antagonistas de receptores de cannabinoides que combinados con otro agonista de proteína, pueden reducir el consumo de alimentos, alcohol o de otras sustancias que provocan apetito. Finalmente, la solicitud de patente de brasil P10114410-3 se refiere a la combinación farmacéutica del antagonista de CB1 y el supresor de apetito sibutramina que es útil en el tratamiento de la obesidad.

Una característica subyacente de estos estudios publicados, es que demuestra la forma en la que un antagonista o agonista inverso de CB1 puede tratar la obesidad. Los receptores CB1 son objetivos para tratar la obesidad porque son altamente expresados en áreas del hipotálamo que están involucradas en el control central de la ingesta de alimentos y, en el comportamiento de la alimentación. Estas regiones están también interconectadas con la ruta mesolímbica de la dopamina, el sistema llamado de “premio” (“reward”) . Además, los receptores periféricos CB1, están situados en el tubo gastrointestinal, hígado y en tejidos adiposos. Estos hechos combinados indican fuertemente que el sistema endocannabinoide puede estar directamente involucrado en la regulación de la alimentación, control de grasas y regulación de la glucosa en la sangre. Por ejemplo, es conocido en la literatura que la administración de agonistas exógenos de CB1, tales como L9-tetrahidrocannabinol (THC) , el ingrediente activo de Cannabis sativa, incrementa la ingesta alimenticia al incrementar los premios motivacionales. El antagonismo de CB1 podría invertir potencialmente estos efectos al inhibir las propiedades de recompensa mediadas por dopamina de los alimentos e invertir el proceso de almacenamiento de grasas.

La obesidad es en la actualidad la alteración nutricional más común en los países industrializados. Definida como índice de masa corporal mayor de 30, la obesidad se produce por la acumulación de exceso de grasas en el cuerpo por un consumo excesivo de alimentos grasos. La prevalencia de la obesidad en Estados Unidos y Europa ha alcanzado niveles epidémicos. Datos de la organización Multinational MONICA (MONitoring of trends and determinants in Cardiovascular diseases) de la Organización Mundial de la Salud, muestran que en algunas partes de Europa, más del 70% de los hombres con edad de 55-64 años son clínicamente obesos o tienen sobrepeso y casi el 70% de las mujeres de este grupo de edad. Además, uno de cada cinco americanos son obesos y uno de tres presentan sobrepeso. Además, tasas crecientes de obesidad infantil probablemente podrían exacerbarar la tendencia a un aumento de obesidad en adultos.

Además, las investigaciones indican que los individuos obesos están predispuestos a resistencia a la insulina y diabetes. (Ver Boden, Free fatty acids, a link between obesity and insulin resistance, 3 Front. Biosci. 169-75 (1998) ) . Los términos “resistencia a la insulina” se refieren al estado en el que las células del individuo han pasado a ser menos sensibles a los efectos de la insulina en el equilibrado de los niveles de glucosa en la sangre. La insulina es la hormona segregada por el páncreas que ayuda a la glucosa a entrar en las células donde es transformada en energía. Los individuos obesos tienen niveles elevados de ácidos grasos libres en su plasma sanguíneo. Los ácidos grasos libres conducen a una mayor resistencia a la insulina porque compiten con la insulina que inhibe la misma en cuanto a estimular la absorción de glucosa, lo cual conduce a niveles de glucosa incrementados en la sangre que potencialmente son un peligro para la vida. Por lo tanto, la disminución del nivel de ácidos grasos libres y el aumento de la sensibilidad a la insulina es básico para la prevención y tratamiento de la diabetes.

Las personas que experimentan resistencia a la insulina provocan que el páncreas trabaje de manera más exigente y liberan cantidades... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento de un sujeto afectado de obesidad, diabetes o afectado de un estado caracterizado por baja sensibilidad a la insulina o resistencia incrementada a la insulina, que comprende como ingrediente activo hemopresina y un vehículo farmacéuticamente aceptable para obtener la reducción de grasas del cuerpo.

2. Composición farmacéutica para su utilización, según la reivindicación 1, para obtener la reducción de grasas corporales en tejidos adiposos retroperitoneales, periepididimales y viscerales. 10

3. Composición farmacéutica para su utilización, según la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, para obtener una mayor sensibilidad a la insulina.

4. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el 15 ingrediente activo comprende la siguiente secuencia de aminoácidos:

ID SEC NO 1: Pro-Val-Asn-Phe-Lys-Phe-Leu-Ser-His

5. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el 20 ingrediente activo comprende la siguiente secuencia de aminoácidos:

ID SEC NO 2: Val-Asp-Pro-Val-Asn-Phe-Lys-Phe-Leu-Ser-His

6. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el 25 ingrediente activo comprende la siguiente secuencia de aminoácidos:

ID SEC NO 3: Arg-Val-Asp-Pro-Val-Asn-Phe-Lys-Phe-Leu-Ser-His

7. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el 30 ingrediente activo comprende la siguiente secuencia de aminoácidos:

ID SEC NO 4: Arg-Val-Asp-Pro-Val-Asn-Phe-Lys-Phe-Leu

8. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el 35 ingrediente activo comprende la siguiente secuencia de aminoácidos:

ID SEC NO 5: Pro-Val-Asn-Phe-Lys-Trp-Leu-Ser-His

9. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para administración 40 intraperitoneal, intratecal, u oral.

10. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 9, preparada para administración de hemopresina con una dosis comprendida entre 0, 05 microgramos por kilo de peso corporal hasta 1 miligramo por kilo de peso corporal, preferentemente de 0, 05 microgramos por kilo de peso corporal

a 50 microgramos por kilo de peso corporal.

11. Composición farmacéutica para su utilización, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1 a 10, en el que el vehículo farmacéuticamente aceptable es una solución estéril iso-osmótica, que tiene opcionalmente una presión iso-osmótica isotónica con sangre.

12. Utilización de hemopresina, según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, para preparar una composición farmacéutica para su utilización en el tratamiento de la obesidad.

13. Utilización de hemopresina, según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, para preparar una composición 55 farmacéutica para su utilización en el tratamiento de diabetes.

14. Utilización de hemopresina, según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, para preparar una composición farmacéutica para incrementar la sensibilidad a la insulina.