Composición farmacéutica sólida que comprende valsartán.

Un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que contiene valsartán,

que comprende las etapas siguientes:

proporcionar partículas de valsartán que tienen un diámetro máximo de 1.100 μm

granular una mezcla de valsartán y excipientes usando agua o una dispersión acuosa como líquido de granulación para obtener un granulado,

añadir excipientes adicionales a dicho granulado para proporcionar una mezcla de compresión,

comprimir la mezcla de compresión a la forma deseada, y

opcionalmente, aplicar un revestimiento,

y en el que la composición comprende carboximetilcelulosa de sodio reticulada como un excipiente.

Composición farmacéutica sólida que comprende valsartán Campo de la invención La invención se refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende valsartán y a un procedimiento para su preparación.

El valsartán, de fórmula (I) , se describe químicamente como N- (1-oxopentil) -N-{4-[2- (1H-tetrazol-5-il) fenil]-bencil}-Lvalina. Debido a su capacidad para inhibir la enzima convertidora de angiotensina, se usa ampliamente para el tratamiento de la hipertensión y enfermedades y afecciones relacionadas. Como antagonista del receptor de angiotensina II, el valsartán evita los efectos secundarios de los antagonistas de calcio y muestra una alta estabilidad y unos efectos curativos obvios.

En el contexto de la presente invención, el término "valsartán" incluye también las sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) .

Antecedentes de la invención Se conocen ciertas composiciones farmacéuticas sólidas que comprenden valsartán y procedimientos para su preparación.

De esta manera, el documento EP-A-0443983 (que se corresponde con el documento US-A-5.399.578) describe una composición farmacéutica de valsartán y un procedimiento para su preparación. Se mezclan valsartán, lactosa y almidón de maíz y se granulan con una dispersión etanólica de gelatina. Después de secar, el resto del almidón de maíz, talco, estearato de magnesio y sílice coloidal (altamente dispersa) se mezcla con el granulado y se comprime en comprimidos. Los comprimidos pueden ser revestidos con una película.

En otra realización de la presente aplicación, se mezclan valsartán, lactosa y almidón de maíz y se granulan con una dispersión de almidón de maíz en agua caliente. Después de secar, el resto del almidón de maíz, talco y estearato de calcio se mezcla con el granulado y se comprime en núcleos. Los núcleos se revisten con una dispersión de hidroxipropilmetilcelulosa y goma laca en diclorometano.

Los documentos EP 0914119 y EP 1410797 divulgan un procedimiento tecnológico de fabricación de formas de dosificación orales de valsartán que comprende las etapas siguientes:

moler el agente activo (por ejemplo, valsartán) y los aditivos farmacéuticamente aceptables, someter a compresión una mezcla del agente activo y los aditivos molidos para formar una masa compactada,

convertir la masa compactada para formar un granulado y

comprimir el granulado para formar la forma de dosificación oral sólida.

El procedimiento se realiza en ausencia de agua, es decir, es un procedimiento de granulación/procedimiento en seco.

El documento WO 00/38676 describe, además formas sólidas de dosificación oral que comprenden valsartán (20 a 65%) , celulosa microcristalina (31 a 65%) y crospovidona (2 a 13%) . Además, se reivindica una forma sólida de dosificación oral que comprende valsartán y celulosa microcristalina en una relación en peso de 2, 5:1 a 0, 3:1. El procedimiento de preparación de dichas composiciones es, una vez más, granulación en seco, es decir, funciona en ausencia de agua.

El documento WO 01/97805 reivindica una composición de valsartán o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo y un desintegrante en una relación en peso de entre 5.1:1 y 0.5:1. El procedimiento sugerido para la preparación de dichas composiciones es, una vez más, granulación en seco, es decir, funciona en ausencia de agua.

Además, el documento WO 2004/094392 A se refiere a un procedimiento de preparación del ingrediente activo valsartán, como tal, y en particular a un procedimiento de preparación de valsartán sustancialmente libre de su análogo isoleucina. En relación a la formación de comprimidos, el documento WO 2004/094392 A menciona, en general, tres posibles procedimientos para la fabricación de comprimidos, concretamente, granulación en húmedo, mezclado en seco y compresión. El documento WO 2004/094392 A divulga que para la formulación de valsartán pueden usarse los documentos US 6.485.745 y US 6.395.728 como guía. Ambas referencias divulgan procedimientos de compactación y de compresión para la fabricación de comprimidos que contienen valsartán.

De esta manera, aunque un antiguo documento de la técnica anterior (EP-A-0443983) divulga la granulación a base de etanol o a base de agua y el revestimiento orgánico de una composición farmacéutica que comprende valsartán, la gran mayoría de la técnica anterior pertinente sugiere, por el contrario, que debe evitarse la presencia de agua en la formulación y el revestimiento de valsartán. Esto puede inferirse por el hecho de que las invenciones posteriores que intentan proporcionar formulaciones mejoradas en relación a la divulgada en el documento EP-A-0443983 se centraban principalmente en procedimientos de granulación/compresión en seco y revestimiento a base de disolvente orgánico, es decir, requieren la ausencia de agua en el procedimiento tecnológico de preparación de comprimidos. Los problemas que pueden derivarse del uso de agua en cualquier etapa del procedimiento de preparación de comprimidos son pérdidas en la eficiencia, la estabilidad, la biodisponibilidad, etc., del procedimiento. Sin embargo, la presente invención supera los problemas derivados de los procedimientos de granulación acuosa y revestimiento acuoso.

El etanol usado en la granulación en húmedo es problemático por razones de seguridad y debe estar limitada por GMP y otros requisitos basados en la calidad. Por ejemplo, debe disponerse de un equipo especial (aparatos resistentes a explosiones) usado en las etapas en las que el etanol se usa como disolvente. En segundo lugar, el etanol debe ser reciclado por razones de protección medioambiental y por razones de seguridad. Un procedimiento en el que se usa etanol no es la primera opción, tampoco desde un punto de vista económico. Todas las precauciones que deberían tomarse lo convierten en un procedimiento poco rentable y costoso.

La gelatina, cuando se usa en una dispersión etanólica para un procedimiento de granulación, puede ser problemática debido a su origen animal natural y su posible riesgo de exposición a EEB (encefalopatía espongiforme bovina o enfermedad de las vacas locas) . La gelatina es un término que hace referencia a una mezcla de fracciones proteínicas purificadas obtenidas bien por hidrólisis ácida parcial o bien por hidrólisis alcalina parcial de colágeno animal. Además, la gelatina tiene su origen en fuentes naturales, de manera que es difícil de asegurar la constancia del producto y las propiedades del mismo.

Por otra parte, la granulación etanólica, tal como se describe en la técnica anterior, hace que el procedimiento sea difícil de repetir en otros tipos de equipos para granulación, por ejemplo, en un granulador de alto cizallamiento o un granulador de lecho fluido. La masa húmeda (después de la adición de la dispersión de granulación a una mezcla de valsartán y excipientes) se endurece y resulta imposible de secar en un equipo de secado convencional. Los presentes inventores suponen que una parte del valsartán es disuelta por el etanol, lo que da como resultado la formación de fuerzas físicas muy fuertes entre el valsartán y los excipientes que se granulan conjuntamente. Los aglutinantes seleccionados de entre el grupo de los almidones (por ejemplo almidón de maíz o almidón de patata) tienen un contenido de agua relativamente alto (hasta el 15%) y no son adecuados para su uso en granulación en húmedo debido a su función múltiple: además de las propiedades de unión, son también desintegrante s, diluyentes y agentes de deslizamiento, su papel no puede ser definida de una sola manera. Se encontró que el talco, como agente deslizante y lubricante, era problemático en un procedimiento de granulación acuosa en húmedo debido a la mala capacidad de flujo de la mezcla de compresión.

El diclorometano está en la clase de disolventes que son de uso limitado en la industria farmacéutica, debido al problema de los disolventes residuales y debido a su toxicidad inherente. Para la validación del procedimiento de detección de disolvente residual, debe determinarse su precisión. El diclorometano también debe ser reciclado por razones de protección medioambiental y de seguridad. Además, un procedimiento en el que se usa diclorometano no es la primera opción, tampoco desde un punto de vista económico. Todas las precauciones que deberían tomarse lo convierten en un procedimiento poco rentable y costoso. La goma laca, como la gelatina, es un material de origen natural y, por lo tanto, es difícil asegurar que tenga propiedades constantes.

En general, la formulación de valsartán para una administración oral eficaz a un sujeto,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que contiene valsartán, que comprende las etapas siguientes:

proporcionar partículas de valsartán que tienen un diámetro máximo de 1.100 µm 5

granular una mezcla de valsartán y excipientes usando agua o una dispersión acuosa como líquido de granulación para obtener un granulado, añadir excipientes adicionales a dicho granulado para proporcionar una mezcla de compresión, comprimir la mezcla de compresión a la forma deseada, y opcionalmente, aplicar un revestimiento, 10 y en el que la composición comprende carboximetilcelulosa de sodio reticulada como un excipiente.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la presión de compresión en la etapa de compresión es de 25 kN

o inferior.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que las partículas de valsartán tienen un valor D50 de 150 µm o inferior.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que al menos el 20% de las partículas de valsartán tienen un diámetro en el intervalo de 0, 02 a 50 µm.

5. Una composición farmacéutica sólida que contiene valsartán, obtenible mediante un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4.