Composicion farmacéutica de liberación sostenida a largo plazo que contiene una suspensión acuosa de bisfosfonato.

Una composición farmacéutica adecuada para inyección como una suspensión acuosa para liberación sostenidade un fármaco de bisfosfonato,

comprendiendo la composición:

un sosoloide que contiene una sal de un fármaco de bisfosfonato; y

una sal de un oxácido de fósforo pentavalente, teniendo el sosoloide una solubilidad en solución salina menorque 0,05% en peso como ácido bisfosfónico.

Composición farmacéutica de liberación sostenida a largo plazo que contiene una suspensión acuosa de bisfosfonato. 5 REMISIÓN A UNA SOLICITUD AFÍN

Esta solicitud reivindica prioridad para y el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos No. de Serie 60/876.800, presentada el 21 de diciembre de 2006 en la Oficina de Patentes y Marcas de los Estados

Unidos, y titulada "COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE LIBERACIÓN SOSTENIDA A LARGO PLAZO QUE CONTIENE UNA SUSPENSIÓN ACUOSA DE BISFOSFONATO" cuyo contenido completo se incorpora en esta memoria por referencia.

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estériles para la liberación sostenida a largo plazo de fármacos de bisfosfonato. Más particularmente, la presente invención se refiere a formulaciones de liberación sostenida a largo plazo de fármacos de bisfosfonato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y otras enfermedades óseas afines.

ANTECEDENTES

La osteoporosis es una enfermedad ósea caracterizada por masa ósea baja y deterioro estructural del tejido óseo, que conducen a fragilidad ósea incrementada y propensión a la fractura, especialmente en las áreas de la columna vertebral, las caderas y las muñecas. La osteoporosis es un problema importante de salud pública y económico. Según la Fundación Nacional de la Osteoporosis de los Estados Unidos, la osteoporosis afecta a aproximadamente 44 millones de americanos. Se estima que 10 millones de individuos en los Estados Unidos padecen ya la enfermedad y se estima que casi 34 millones más tienen masa ósea baja, lo que los sitúa en un riesgo incrementado de osteoporosis. Aproximadamente el 80% de los afectados por osteoporosis son mujeres. Los datos indican que una de cada dos mujeres y uno de cada cuatro varones de más de 50 años sufrirán una fractura relacionada con osteoporosis a lo largo de su vida. Sin embargo, la osteoporosis puede atacar a cualquier edad. La osteoporosis es responsable de más de 1, 5 millones de fracturas anualmente. Los gastos directos nacionales estimados (hospitales y hogares de ancianos) por osteoporosis y fracturas afines totalizan aproximadamente 14.000 millones de dólares cada año.

La osteoporosis y/u otras enfermedades óseas afines reducen la calidad de vida de un paciente, lo que hace que la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades constituyan un objetivo importante. Están disponibles muchas alternativas para prevenir y/o tratar la osteoporosis, tales como Terapia de Reemplazamiento de Estrógenos/Hormonas (ERT/HRT) disponible comercialmente bajo el nombre Estrace®, Estraderm®, Premarin®

etc.; Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógenos (SERMs) disponible comercialmente bajo el nombre Evista®; bisfosfonatos disponibles comercialmente bajo el nombre Fosamax®, Boniva®, Actonel®, etc. Están disponibles también otras medicaciones tales como calcitonina, disponible comercialmente bajo el nombre Miacalcin®; suplementos de calcio; vitamina D; y fluoruro de sodio.

Los bisfosfonatos parecen ser una de las opciones más eficaces y populares para la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis y otras enfermedades afines tales como enfermedad de Paget, hipercalcemia maligna y enfermedad metastásica ósea, etc. Los bisfosfonato comercializados actualmente están disponibles para administración oral o intravenosa. La administración oral es favorable en general debido a su facilidad de administración. Sin embargo, la administración oral de bisfosfonato está asociada con biodisponibilidad baja y se sabe también que causa efectos 50 secundarios gastrointestinales afines que incluyen: esofagitis, ulceración esofágica, dolor retroesternal, e irritación local de la mucosa gastrointestinal superior. Adicionalmente, la administración de bisfosfonatos implica procedimientos complicados e incómodos. En las mejores condiciones, la biodisponibilidad oral de bisfosfonatos como Fosamax®, Boniva® y Actonel®, es menor que 1%, y la biodisponibilidad es menor aún si no se siguen las recomendaciones para administración. Se estima que sólo aproximadamente el 50% de los bisfosfonatos absorbidos 55 por vía oral alcanzan los sitios terapéuticos, mientras que el resto se excreta en la orina.

La administración intravenosa ("IV") de bisfosfonatos es común para el tratamiento de la hipercalcemia, pero no es el método normal de administración para el tratamiento de la osteoporosis. Adicionalmente, la administración IV de bisfosfonatos implica procedimientos de administración complicados e incómodos y está asociada con más efectos 60 adversos, tales como osteonecrosis maxilar ("ONM") . Se ha publicado que el 97% de los casos de ONM relacionados con fármacos de bisfosfonato estaban asociados con administración IV. En cualquier administración, el fármaco alcanza su máximo en un periodo de tiempo breve, y se elimina del sistema en un par de horas.

Debido a su deficiente biodisponibilidad, los fármacos de bisfosfonato precisan ser administrados continuamente durante años para ser eficaces en la prevención/tratamiento de la osteoporosis. Sin embargo, debido a sus incómodas exigencias de administración y sus efectos secundarios asociados, su aplicación para la prevención y el tratamiento a largo plazo en los pacientes con osteoporosis es recusable y limitada.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Según ciertas realizaciones de la presente invención, la administración de los fármacos de bisfosfonato es necesaria sólo una vez cada varios meses, y los efectos secundarios de los bisfosfonatos se reducen sustancialmente o se eliminan. Como tales, algunas realizaciones de la presente invención proporcionan beneficios inestimables a largo plazo, que incluyen densidad mineral ósea incrementada y fracturas reducidas.

Ciertas realizaciones de la presente invención se refieren a composiciones farmacéuticas estériles para la liberación sostenida a largo plazo de fármacos de bisfosfonato por administración intramuscular. En una realización, la 15 composición farmacéutica comprende una suspensión acuosa de un fármaco de bisfosfonato. En otra realización, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica de liberación sostenida a largo plazo que comprende una suspensión acuosa de un sólido constituido por una sal de un fármaco de bisfosfonato y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente. La suspensión acuosa del sólido está adaptada para liberar el fármaco de bisfosfonato en el paciente durante un periodo de tiempo prolongado, por ejemplo durante aproximadamente dos meses o más. La composición es adecuada para administración intramuscular y es útil para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y otras enfermedades óseas afines.

Según una realización, el fármaco de bisfosfonato tiene una estructura general, en su forma ácida (ácido bisfosfónico) de (HO) 2PO-R-OP (OH) 2, donde R puede incluir diversos grupos de tal modo que el bisfosfonato incluye, pero sin carácter limitante, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, ácido zoledrónico, y ácido tiludrónico.

Una realización de la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica de liberación sostenida a largo plazo que comprende una suspensión acuosa de una sal de un fármaco de bisfosfonato y una sal de un 30 oxácido de fósforo pentavalente, en donde las sales son sales de calcio, cinc, magnesio y combinaciones de las mismas. Las sales de los fármacos de bisfosfonato incluyen, pero sin carácter limitante, sales normales, sales ácidas, sales básicas y combinaciones de las mismas. Las sales de los fármacos de bisfosfonato pueden incluir también sales anhidras, hidratos y combinaciones de hidratos. Las sales del oxácido de fósforo pentavalente incluyen, per sin carácter limitante, sales normales, sales ácidas, sales básicas y combinaciones de las mismas. Las sales del oxácido de fósforo pentavalente pueden incluir también fosfatos, pirofosfatos, metafosfatos, polifosfatos y combinaciones de los mismos. Adicionalmente, las sales del oxácido de fósforo pentavalente pueden incluir sales anhidras, hidratos y combinaciones de hidratos.

Ejemplos no limitantes de sales adecuadas del oxácido de fósforo pentavalente incluyen fosfato dicálcico dihidratado, fosfato dicálcico anhidro, fosfato octacálcico, fosfato a- tricálcico, fosfato º- tricálcico, fosfato de calcio amorfo, hidroxiapatito deficiente en calcio, hidroxiapatito, y fosfato tetracálcico.

Otra realización de la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica de liberación sostenida a largo plazo que comprende un sólido que incluye una sal... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica adecuada para inyección como una suspensión acuosa para liberación sostenida de un fármaco de bisfosfonato, comprendiendo la composición:

un sosoloide que contiene una sal de un fármaco de bisfosfonato; y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente, teniendo el sosoloide una solubilidad en solución salina menor que 0, 05% en peso como ácido bisfosfónico.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la sal del fármaco de bisfosfonato está presente 10 en una cantidad menor que aproximadamente 50% en peso.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el fármaco de bisfosfonato comprende un compuesto representado por (HO) 2PO-R-OP (OH) 2, en donde la composición química del grupo funcional R dicta el fármaco de bisfosfonato como ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, ácido zoledrónico o ácido tiludrónico.

4. la composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la sal del fármaco de bisfosfonato comprende una sal seleccionada del grupo constituido por: sales normales, sales ácidas, sales básicas y combinaciones de las mismas; sales de calcio, sales de zinc, sales de magnesio, y combinaciones de las mismas; y sales anhidras,

hidratos y combinaciones de hidratos.

5. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en donde una ratio en peso de metal a fósforo varía desde aproximadamente 0, 5 a aproximadamente 3, 0.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la sal del oxácido de fósforo pentavalente comprende una sal seleccionada del grupo constituido por: sales normales, sales ácidas, sales básicas y combinaciones de las mismas; sales de calcio, sales de zinc, sales de magnesio, y combinaciones de las mismas; fosfatos, pirofosfatos, metafosfatos, polifosfatos y combinaciones de los mismos; y

sales anhidras, hidratos y combinaciones de hidratos.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde la sal de un oxácido de fósforo pentavalente se selecciona del grupo constituido por fosfato dicálcico dihidratado, fosfato dicálcico anhidro, fosfato octacálcico, fosfato a-tricálcico, fosfato -tricálcico, fosfato de calcio amorfo, hidroxiapatito deficiente en calcio, hidroxiapatito, y

fosfato tetracálcico.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el sosoloide tiene un tamaño medio de partícula menor que aproximadamente 100 micrómetros.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde el sosoloide está suspendido en un medio acuoso formando una suspensión acuosa.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, en donde la composición acuosa tiene un pH que varía desde aproximadamente 6, 0 a aproximadamente 9, 5. 45

11. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde la suspensión acuosa comprende adicionalmente al menos un excipiente farmacéutico inactivo.

12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde el excipiente se selecciona del grupo

constituido por agentes tensioactivos, agentes de suspensión, agentes dispersantes, agentes de tonicidad, conservantes, tampones de pH, agentes para ajuste de la presión osmótica, agentes para ajuste de la viscosidad, y agentes para ajuste de la densidad.

13. Una composición farmacéutica adecuada para inyección como una suspensión acuosa para liberación sostenida 55 de un fármaco de bisfosfonato, comprendiendo la composición: un sosoloide que contiene una sal de calcio de un fármaco de bisfosfonato, y una sal de calcio de un oxácido de fósforo pentavalente, en donde (a) la sal de calcio del fármaco de bisfosfonato está presente en una cantidad menor que aproximadamente 50% en peso, (b) el sosoloide tiene una solubilidad en solución salina menor que aproximadamente 0, 05% en peso como ácido bisfosfónico, (c) el sosoloide tiene un tamaño medio 60 de partícula que varía desde aproximadamente 1 a aproximadamente 100 micrómetros, (d) la ratio en peso de calcio a fósforo tiene un valor que varía desde aproximadamente 0, 05 a aproximadamente 3, 0, y (e) cuando se suspende en un medio acuoso, el sosoloide forma una suspensión acuosa que tiene un pH de

aproximadamente 6, 0 a aproximadamente 9, 5.