Composición de solifenacina o una sal de la misma para su uso en una formulación solida.

Una composición farmacéutica para su uso en una formulación sólida,

conteniendo la composición solifenacinacristalina y amorfa o una sal cristalina y amorfa de la misma mezclada con polietilenglicol (PEG) o poli(óxido deetileno).

Composición de solifenacina o una sal de la misma para su uso en una formulación sólida

Campo Técnico La presente invención se refiere a una composición de solifenacina o una sal de la misma para su uso en una formulación sólida. Además, se refiere al uso de polietilenglicol (PEG) o poli (óxido de etileno) para inhibir la preparación amoría de solifenacina o una sal de la misma.

Técnica Anterior

La solifenacina está representada por la siguiente fórmula (I) : [Fórmula química 1]

Fórmula (I)

y se denomina químicamente carboxilato de (1R, 3'R) -3'-quinuclidinil-1-fenil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-2-isoquinolina.

Se ha informado de que una serie de derivados de quinuclidina incluyendo la solifenacina o las sales de la misma tienen una excelente acción antagonista selectiva contra los receptores muscarínicos M3 y son útiles como agentes profilácticos o terapéuticos de enfermedades urinarias tales como la polaquiuria nerviosa, la vejiga neurogénica, la enuresis nocturna, la vejiga inestable, contracción de la vejiga, y cistitis crónica así como enfermedades respiratorias tales como enfermedades pulmonares oclusivas crónicas, bronquitis crónica, asma y rinitis (véase la referencia de patente 1) .

Se describe un procedimiento de fabricación de hidrocloruro de solifenacina en el Ejemplo 8 en la referencia de patente 1, en donde el cristal resultante de la cristalización en una mezcla disolvente de acetonitrilo y éter dietílico tiene un punto de fusión de 212 a 214°C y tiene una rotación específica ([a] 25D de 98, 1 (c = 1, 00, EtOH) .

Sin embargo, la referencia de patente 1 no incluye descripción o sugerencia acerca de la degradación significativa a lo largo del tiempo de la solifenacina amoría o una sal amoría de la misma o succinato de solifenacina como ingrediente farmacéutico activo en una formulación cuando el succinato de solifenacina producto se formula mediante un procedimiento de fabricación farmacéutica general.

La referencia no de patente 1 expedida públicamente por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar Japonés en Junio de 2003 incluye la descripción sobre la calidad de productos farmacéuticos, es decir el concepto sobre los productos de degradación (impurezas) en los nuevos productos farmacéuticos observados en los ensayos de estabilidad. De acuerdo con la referencia, el umbral de productos de degradación que requiere una calificación de seguridad en un producto farmacéutico es uno menor de 1, 0% como porcentaje del producto de degradación contenido en una sustancia farmacéutica o de 50 μg como ingesta diaria total del producto de degradación, cuando la cantidad de la sustancia farmacológica que se va a administrar por día es menor de 10 mg. Cuando la cantidad de sustancia farmacéutica que se va a administrar por día es de 10 mg o más a 100 mg o menos, el umbral de un producto de degradación que requiere calificación de seguridad en un producto farmacéutico es uno menor de 0, 5%

como porcentaje de producto de degradación contenido en una sustancia farmacéutica o 200 μg como ingesta diaria total del producto de degradación. Por lo tanto, la especificación de un producto de degradación que puede ser determinada sin requerimiento alguno de calificación de seguridad del producto de degradación es generalmente de 1, 0% o menos como porcentaje del producto de degradación contenido en una sustancia farmacéutica, cuando la formulación tiene por ejemplo un contenido de la sustancia farmacéutica de 5 mg. Cuando la formulación tiene por ejemplo un contenido de sustancia farmacéutica de 10 mg, el porcentaje de producto de degradación contenido en la sustancia farmacéutica es de 0, 5% o menos.

Las formulaciones de solifenacina, actualmente previstas en el mercado basándose en los resultados de los ensayos clínicos, son comprimidos de 2, 5 mg, 5 mg, y 10 mg. Para que estas formulaciones tengan la estabilidad descrita en 55 la referencia no de patente 1, se consideró que la cantidad del producto de degradación principal (abreviado en adelante como F1) de succinato de solifenacina con respecto a la cantidad total de succinato de solifenacina y sus productos de degradación se debía ajustar a 0, 5% o menos y que la cantidad se debía controlar a 0, 4% o menos, considerando la variación entre lotes y los errores de ensayo.

Referencia de patente 1: Memoria de EP 801 067

Referencia no de patente 1: Notificación Núm. 0624001 expedida por el Comité Japonés de Asuntos Farmacéuticos, "Revision of Guideline about Impurities in New Drug Products containing Novel Active Pharmaceutical Ingredients".

Descripción de la Invención

Problemas que va a Resolver la Invención Los autores de la presente invención granularon succinato de solifenacina mediante el procedimiento de granulación en lecho fluidificado en condiciones generales para los expertos en la técnica y fabricaron los comprimidos para desarrollar succinato de solifenacina como un agente terapéutico excelente para la polaquiuria y la incontinencia urinaria. Después, los autores de la invención llevaron a cabo un ensayo de estabilidad preliminar del comprimido resultante a lo largo de 6 meses en un ensayo de aceleración (a 40°C y 75% de HR (humedad relativa) utilizando condiciones de cierre hermético de la botella) como un ensayo de estabilidad general. Por consiguiente, los autores de la invención observaron una disminución en la proporción residual de succinato de solifenacina, de manera que la cantidad de F1 generado con respecto a la cantidad de succinato de solifenacina y los productos de degradación del mismo excedieron 0, 4% (véase la Tabla 2 de más abajo con detalle) . Los autores de la invención comprendieron que era difícil obtener una formulación del mismo con una estabilidad farmacéuticamente suficiente por medio de dicho procedimiento de fabricación farmacéutica general.

Se ha deseado intensamente proporcionar una formulación sólida de solifenacina o una sal de la misma como un agente terapéutico excelente para la polaquiuria y la incontinencia de orina, en otras palabras, el desarrollo de una formulación sólida de solifenacina o una sal de la misma estable a lo largo del tiempo, que pueda inhibir la cantidad de F1 generado con respecto a la cantidad total de solifenacina o una sal de la misma y los productos de degradación de la misma a 0, 4% o menos.

Medios para Resolver los Problemas La degradación de una sustancia farmacéutica en una formulación implica generalmente, por ejemplo, reacciones redox, reacciones de hidrólisis, racemización, fotodegradación y degradación polimérica. Se ha descrito que estas reacciones tienen correlación con el calor, el oxígeno, la luz, el agua y las interacciones con otros componentes. Como se describe más arriba, se deben considerar numerosas causas en relación con la degradación de los fármacos con el fin de obtener productos farmacéuticos estables. En tal estado de nivel de la técnica, los autores de la invención realizaron investigaciones sobre la estabilización de los productos de solifenacina. Inesperadamente, los autores de la invención dilucidaron que el succinato de solifenacina amorfo generado durante un procedimiento de fabricación de los productos farmacéuticos era la causa principal de la degradación del ingrediente farmacéutico activo a lo largo del tiempo.

Además, los autores de la invención encontraron que se podía producir una formulación de solifenacina en la que la degradación de la solifenacina a lo largo del tiempo podía ser inhibida cuando se utilizaba polietilenglicol (Macrogol con otro nombre; abreviado más adelante como PEG) como aglutinante con independencia del procedimiento de fabricación del mismo, aunque el propio PEG era una sustancia que se iba a utilizar generalmente con el fin de preparar fármacos en estado amorfo. De este modo, se ha llevado a cabo la invención, distinta del procedimiento de estabilización descrito más arriba.

En otras palabras, la invención se refiere a lo descrito más abajo.

1. 1. Una composición farmacéutica para su uso en formulación sólida, conteniendo la composición solifenacina cristalina y amoría o una sal cristalina y amoría de la misma mezclada con polietilenglicol (PEG)

o poli (óxido de etileno) .

2. 2. Una composición farmacéutica como describe en el apartado 1 anterior, donde la composición contiene polietilenglicol (PEG) .

3. 3. El uso de polietilenglicol (PEG) o poli (óxido de etileno) para inhibir la preparación amoría de solifenacina

o una sal de la misma.

4. 4. El uso como se describe en el apartado 3 anterior, donde se utiliza polietilenglicol (PEG) .

Cuando se comprime... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para su uso en una formulación sólida, conteniendo la composición solifenacina cristalina y amoría o una sal cristalina y amoría de la misma mezclada con polietilenglicol (PEG) o poli (óxido de 5 etileno) .

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición contiene polietilenglicol (PEG) .

3. El uso de polietilenglicol (PEG) o poli (óxido de etileno) para inhibir la preparación amoría de solifenacina o una sal de la misma.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde se utiliza polietilenglicol (PEG) .