Combinación de brimonidina y timolol para uso oftálmico tópico.

Una composición farmacéutica oftálmica para uso en un método de tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular,

comprendiendo la composición una cantidad eficaz de tartrato de brimonidina y una cantidad eficaz de maleato de timololen un vehículo farmacéuticamente aceptable para ello.

Combinación de brimonidina y timolol para uso oftálmico tópico Antecedentes de la invención Esta invención se refiere a una composición farmacéutica oftálmica para uso en un método de tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular, comprendiendo la composición una cantidad eficaz de tartrato de brimonidina y una cantidad eficaz de maleato de timolol en un vehículo farmacéuticamente aceptable para ello. Dichas combinaciones o formulaciones están disponibles para uso separado en la técnica oftálmica y se han combinado en aplicación seriada durante el curso del tratamiento del glaucoma. Sin embargo, existen preocupaciones y cautelas expresadas en la comunidad oftálmica acerca del cumplimiento del paciente cuando se requiere que el paciente se administre medicaciones separadas para tratar una única enfermedad o afección tal como el glaucoma. Existe, además, una necesidad anhelada desde hace tiempo de una composición oftálmica tópica eficaz y segura que incluya tartrato de brimonidina y maleato de timolol que tenga una estabilidad incrementada y que requiera una concentración eficaz menor de conservante comparada con los agentes individuales tomados solos. Finalmente, existe una necesidad de incrementar la eficacia de muchos agentes oftálmicos tópicos, sin incrementar la concentración sistémica de dichos agentes tópicos, ya que se sabe que muchos de dichos agentes oftálmicos aplicados tópicamente causan efectos secundarios sistémicos, por ejemplo, somnolencia, efectos cardiacos etc. Inesperadamente, se ha descubierto que el tartrato de brimonidina en combinación con maleato de timolol cumple estos criterios.

El tartrato de brimonidina se describe en la Patente U.S. 3.890.319. El uso del tartrato de brimonidina para proporcionar neuroprotección al ojo se describe en las Patentes U.S. 5.856.329; 6.194.415 y 6.248.741.

El maleato de timolol, como un fármaco oftálmico, se describe en las Patentes U.S. 4.195.085 y 4.861.760.

Descripción de la invención El tartrato de brimonidina es un agonista alfa adrenérgico representado por la fórmula siguiente:

El nombre químico para el tartrato de brimonidina es L-Tartrato de 5-bromo-6- (2-imidazolidinilidenamino) quinoxalina. 25 El maleato de timolol es un agente beta adrenérgico representado por la fórmula siguiente:

El tartrato de brimonidina está disponible en Allergan, Inc., Irvine, California, como un producto farmacéutico oftálmico que tiene el nombre de Alphagan®. El maleato de timolol está disponible en varias fuentes, incluyendo Merck Co., Rahway, Nueva Jersey.

Las composiciones de la presente invención se administran tópicamente. La dosificación es preferiblemente 0, 001 a 1, 0, por ejemplo, mg/por ojo BID; en el que las figuras de masa citadas representan la suma de los dos componentes, tartrato de brimonidina y maleato de timolol. Las composiciones de la presente invención pueden administrarse como disoluciones en un vehículo oftálmico adecuado.

Para formar las composiciones para administración tópica, las mezclas se formulan preferiblemente como disolución 0, 01 a 0, 5 por ciento en peso de tartrato de brimonidina y 0, 1 a 1, 0 por ciento en peso de maleato de timolol en agua a un pH de 4, 5 a 8, 0, por ejemplo, aproximadamente 6, 9. Aunque el régimen preciso se deja a criterio del médico, se recomienda que la disolución se aplique tópicamente poniendo una gota en cada ojo dos veces al día. Otros ingredientes que puede ser deseable usar en las preparaciones oftálmicas de la presente invención incluyen conservantes, codisolventes y agentes que incrementan la viscosidad.

Conservante antimicrobiano:

Los productos oftálmicos se envasan típicamente en forma multidosis. Por lo tanto, se requieren conservantes para prevenir la contaminación microbiana durante el uso. Los conservantes adecuados incluyen: cloruro de benzalconio, timerosal, clorobutanol, metil parabeno, propil parabeno, feniletil alcohol, edetato disodio, ácido sórbico, Onamer M u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. En los productos oftálmicos de la técnica anterior, típicamente dichos conservantes se emplean a un nivel de 0, 004% a 0, 02%. En las composiciones de la presente solicitud, el conservante, preferiblemente cloruro de benzalconio, puede emplearse a un nivel de 0, 001% a menos de 0, 01%, por ejemplo, de 0, 001% a 0, 008%, preferiblemente aproximadamente 0, 005% en peso. Se ha encontrado que una concentración de cloruro de benzalconio de 0, 005% es suficiente para preservar a la composición de la presente invención de ataque microbiano. Esta concentración puede compararse ventajosamente con el requerimiento de 0, 01% de cloruro de benzalconio para preservar el timolol en los productos oftálmicos individuales disponibles comercialmente. Además, se ha encontrado que se obtenía una disminución adecuada de la presión intraocular cuando se administraban las composiciones de esta invención dos veces al día comparado con el régimen aprobado por la FDA en el que una disolución oftálmica de brimonidina, es decir disolución oftálmica Alphagan®, se administra tres veces al día y una disolución oftálmica de timolol, es decir disolución oftálmica Timoptic®, se administra dos veces al día. Esto resulta en la exposición del paciente a 67% y 50% de cloruro de benzalconio, con las composiciones de esta invención, comparado con la administración de Alphagan® y Timoptic®, respectivamente. En la terapia adyuvante aprobada por la FDA, en la que Alphagan® y Timoptic® se administran seriadamente, el paciente está expuesto a casi tres veces la concentración de cloruro de benzalconio comparado con la administración de las composiciones de esta invención dos veces al día. (Se indica que se sabe que el cloruro de benzalconio a altas concentraciones es citotóxico. Por lo tanto, es claramente deseable minimizar la exposición del paciente a cloruro de benzalconio, a la vez que se proporcionan los efectos conservantes que rinde el cloruro de benzalconio) .

Co-disolventes:

La solubilidad de los componentes de las presentes composiciones puede aumentarse por un tensioactivo u otro codisolvente apropiado en la composición Dichos codisolventes incluyen polisorbato 20, 60 y 80, Pluronic F68, F-84 y P103, ciclodextrina, u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Típicamente, dichos co-disolventes se emplean a un nivel de 0, 01% a 2% en peso.

Agentes de viscosidad:

La viscosidad incrementada por encima de la de las disoluciones acuosas simples puede ser deseable para incrementar la absorción ocular del compuesto activo, para disminuir la variabilidad en la dispensación de la formulación, para disminuir la separación física de los componentes de una suspensión o emulsión de la formulación y/o para mejorar de otra forma la formulación oftálmica. Dichos agentes que incrementan la viscosidad incluyen como ejemplos polivinil alcohol, polivinil pirrolidona, metil celulosa, hidroxi propil metilcelulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxi propil celulosa u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Dichos agentes se emplean típicamente a un nivel de 0, 01% a 2% en peso.

La presente invención comprende además un artículo de fabricación que comprende material de envasado y un agente farmacéutico contenido en dicho material de envasado, en el que el agente farmacéutico es terapéuticamente eficaz para disminuir la presión intraocular y en el que el material de envasado comprende una etiqueta que indica que el agente farmacéutico puede usarse para disminuir la presión intraocular y en el que dicho agente farmacéutico comprende una cantidad eficaz de brimonidina y una cantidad eficaz de timolol.

El ejemplo siguiente es una composición farmacéutica representativa de la invención para uso tópico cuando se indica para tratar glaucoma.

Ejemplo I

La combinación de ingredientes farmacéuticos activos es como sigue: Tartrato de Brimonidina 0, 20% (p/v) y Maleato de Timolol 0, 68% (p/v) (Equivalente a 0, 50% (p/v) timolol) .

La formulación de la combinación Brimonidina-Timolol presentada en la Tabla, a continuación, es una disolución acuosa estéril, conservada. El vehículo de la formulación se basa en una disolución oftálmica de timolol que contiene un sistema de tampón fosfato isotónico a pH 6, 9. El conservante de la formulación es cloruro de benzalconio (BAK) a una concentración de 0, 005% (p/v) (50 ppm) . La formulación aprueba los criterios reglamentarios requeridos de ensayo de eficacia de conservantes (PET) para USP (Farmacopea de los Estados Unidos) y EP (Farmacopea Europea A y B) durante 24 meses.

Tabla

Ingrediente Función Concentración, % (p/v)

Tartrato de Brimonidina... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica oftálmica para uso en un método de tratamiento de glaucoma o hipertensión ocular, comprendiendo la composición una cantidad eficaz de tartrato de brimonidina y una cantidad eficaz de maleato de timolol en un vehículo farmacéuticamente aceptable para ello.

2. Una composición para uso según la reivindicación 1, en la que la concentración de tartrato de brimonidina es 0, 01 a 0, 5 por ciento en peso y la concentración de maleato de timolol es 0, 1 a 1, 0 por ciento en peso.

3. Una composición para uso según la reivindicación 1, en la que la concentración de tartrato de brimonidina es 0, 2 por ciento en peso y la concentración de maleato de timolol es 0, 5 por ciento en peso.

4. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-3 que comprende además de 0, 001% a menos 10 de 0, 01% de cloruro de benzalconio.