Candesartán cilexetilo micronizado estable y métodos para preparar el mismo.

Candesartán cilexetilo de tamaño de partícula fino que tiene un diámetro máximo de no más de 20 μ

m tal como semide mediante un instrumento Mastersizer S de Malvern, estando el candesartán cilexetilo micronizado y noaumentando el nivel de 1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)(1,1'-bifenil)-4-il]metil]-1H-bencimidazol-2-ona-7-carboxilato de (+)-1-[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi])etilo (desetil-candesartán) a más del 0,1% p/p determinado mediante HPLC en relacióncon la cantidad inicial de candesartán cilexetilo, cuando dicho candesartán cilexetilo se mantiene a una temperaturade 55ºC durante al menos 2 semanas, llevándose a cabo el análisis de HPLC usando:**Tabla**

estando el candesartán cilexetilo caracterizado por picos de difracción de rayos X a 5,6, 9,8, 17,0, 18,5 y 22,2 ± 0,2grados dos-theta, tal como se mide usando un difractómetro de rayos X de polvo Scintag modelo X'TRA, detector deestado sólido en tubo de Cu.

Candesartán cilexetilo micronizado estable y métodos para preparar el mismo

Campo de la invención La presente invención abarca candesartán cilexetilo estable de tamaño de partícula fino, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas del mismo.

Antecedentes de la invención El candesartán (CNS) es un antagonista del receptor de angiotensina II, subtipo AT1, potente, de acción prolongada y selectivo. El candesartán es un agente terapéutico útil para tratar enfermedades del sistema circulatorio tales como enfermedades hipertensivas, enfermedades cardiacas (por ejemplo hipertrofia cardiaca, insuficiencia cardiaca, 15 infarto cardiaco, etc.) , accidentes cerebrovasculares, apoplejía cerebral y nefritis, entre otros. El candesartán cumple el requisito de potencia alta pero se absorbe escasamente cuando se administra por vía oral. Por tanto, se desarrolló el profármaco candesartán cilexetilo. Durante la absorción a partir del tracto gastrointestinal, el candesartán cilexetilo se hidroliza rápida y completamente en candesartán. El nombre químico para el candesartán es: ácido 2-etoxi-1-[[2’ (1H-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxílico. El nombre químico para el candesartán cilexetilo es 2-etoxi-1-[[2’- (1H-tetrazol-5-il) [1, 1’bifenil]-4-il]metil]-1H-bencimidazol-7-carboxilato de (±) -1[[ (ciclohexiloxi) carbonil]oxi]etilo.

El candesartán cilexetilo es un polvo de color blanco a blanquecino y es moderadamente soluble en agua y en metanol. Aunque el candesartán cilexetilo contiene un centro asimétrico en la parte éster de la molécula, se vende 25 como mezcla racémica.

Candesartán cilexetilo La angiotensina II se forma a partir de angiotensina I en una reacción catalizada por la enzima convertidora de angiotensina (ACE, cininasa II) . La angiotensina II es el principal agente hipertensor del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardiaca y reabsorción renal de sodio. La angiotensina II ayuda a mantener la presión sanguínea constante a pesar de fluctuaciones en el estado de hidratación, ingesta de sodio y otras variables fisiológicas de una persona. La angiotensina II también realiza las tareas reguladoras de inhibir la excreción de sodio por los riñones, inhibir la recaptación de norepinefrina y estimular la biosíntesis de aldosterona. El candesartán bloquea los efectos vasoconstrictor y de secreción de aldosterona de la angiotensina II bloqueando selectivamente la unión de angiotensina II al receptor AT1 en muchos tejidos, tales como músculo liso vascular y la glándula suprarrenal. Al inhibir la unión de la angiotensina II a receptores AT1, el candesartán interrumpe la vasoconstricción mediada por

receptores AT1. Se ha encontrado que el bloqueo de la vasoconstricción mediante angiotensina II es beneficioso para pacientes con hipertensión. La Food and Drug Administration de los Estados Unidos ha aprobado el candesartán para el tratamiento de hipertensión solo o en combinación con otros agentes antihipertensores.

La patente estadounidense n.º 5.196.444 (la patente ’444) se refiere a una forma cristalina de candesartán cilexetilo,

el cristal de tipo C, que tiene los siguientes espaciados reticulares: 3, 5, 3, 7, 3, 8, 4, 0, 4, 1, 4, 3, 4, 4, 4, 6, 4, 8, 5, 1, 5, 2, 6, 9, 7, 6, 8, 8, 9, 0 y 15, 9 Å, con intensidades de pico variables. Los cristales de tipo C reivindicados por el documento US’444, se dice que son estables al calentamiento, pero no se aportan datos que lo apoyen.

Esta forma cristalina también se menciona en Chem. Pharm. Bull., 47 (2) , 182-186 (1999) , en donde se denomina 50 forma I, y muestra la misma caracterización de rayos X que los cristales de tipo C de la patente ’444.

El comprimido comercial Atacand® parece contener el principio activo en tamaños de partícula reducidos. El tamaño de partículas pequeño se logra habitualmente mediante molienda o micronización. La reducción del tamaño de partícula de candesartán cilexetilo, sin embargo, mostró que tenía un efecto adverso sobre su estabilidad química.

En vista de lo anterior, existe una necesidad para producir un candesartán cilexetilo estable de tamaño de partícula fino.

Sumario de la invención En una realización, la presente invención barca candesartán cilexetilo estable de tamaño de partícula fino tal como se define en la reivindicación 1. Se ha observado sorprendentemente que el desetil-candesartán (desetil-CNS) dentro del candesartán cilexetilo estable no aumenta a más de aproximadamente el 0, 1% p/p determinado mediante HPLC en relación con la cantidad inicial de candesartán cilexetilo, cuando el candesartán cilexetilo estable se mantiene a una temperatura de aproximadamente 55ºC durante al menos 2 semanas.

El candesartán cilexetilo es la forma I cristalina, caracterizado por difractograma de rayos X que tiene picos a aproximadamente 5, 6, 9, 8, 17, 0, 18, 5, y 22, 2 ± 0, 2 grados dos-theta. Este candesartán cilexetilo estable de tamaño de partícula fino puede caracterizarse adicionalmente por un termograma de DSC que tiene una endotermia con una temperatura pico de al menos aproximadamente 158, 0ºC seguido por un pico exotérmico provocado por descomposición.

Otra realización de la invención abarca un procedimiento para la preparación de candesartán cilexetilo micronizado estable de tamaño de partícula fino tal como se define en la reivindicación 1, que comprende suspender una muestra de candesartán cilexetilo de tamaño de partícula fino en un disolvente adecuado durante una cantidad de tiempo adecuada y recuperar el candesartán cilexetilo estable de tamaño de partícula fino, en el que el desetil-candesartán (desetil-CNS) dentro del candesartán cilexetilo estable no aumenta a más de aproximadamente el 0, 1% p/p determinado mediante HPLC en relación con la cantidad inicial de candesartán cilexetilo, cuando el candesartán cilexetilo estable se mantiene a una temperatura de aproximadamente 55ºC durante al menos 2 semanas.

El disolvente es un alcohol C1-C4, y más preferiblemente metanol o etanol. La suspensión se realiza a una temperatura de al menos aproximadamente 15ºC. También pude usarse este procedimiento con el fin de estabilizar adicionalmente el candesartán cilexetilo.

La invención también abarca composiciones farmacéuticas que comprenden candesartán cilexetilo estable de tamaño de partícula fino tal como se define en la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable y métodos de tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio usando el mismo. El candesartán cilexetilo es la forma I.

Breve descripción de las figuras La figura 1 ilustra el patrón de difracción de rayos X de polvo para candesartán cilexetilo de forma I de tamaño de partícula fino.

La figura 2 ilustra el patrón de difracción de rayos X de polvo para candesartán cilexetilo de forma I de tamaño de partícula fino tras suspensión en el disolvente adecuado.

La figura 3 ilustra el termograma de DSC para candesartán cilexetilo de forma I de tamaño de partícula fino.

La figura 4 ilustra el termograma de DSC para candesartán cilexetilo de forma I de tamaño de partícula fino obtenido tras suspensión.

Descripción detallada de la invención 50 El tamaño de partícula puede afectar a las propiedades de solubilidad de un compuesto, como el candesartán cilexetilo. La reducción del tamaño de partícula es un método de formulación de materiales que tienen solubilidad baja, como el candesartán cilexetilo. La reducción del tamaño de partícula también puede aumentar la velocidad de disolución de un compuesto, y por tanto, su biodisponibilidad. Sin querer limitarse a la teoría, la velocidad de 55 disolución potenciada se logra con el incremente en el área superficial como resultado de la reducción del tamaño de partícula. En ocasiones, la velocidad de disolución de un fármaco escasamente soluble es el factor limitante de velocidad en su velocidad de absorción por el cuerpo. Sin embargo, estos fármacos pueden estar biodisponibles más fácilmente si se administran en estado finamente dividido.

El tamaño de partícula también puede afectar a cómo de libremente fluirán pasando entre sí cristales o una forma pulverizada de un fármaco, lo que tiene consecuencias en el procedimiento de producción de productos farmacéuticos que contienen el fármaco.

Tal como se usa en el presente documento, el término “tamaño de partícula fino” se refiere a una muestra que 65 comprende partículas que tienen un diámetro máximo de... [Seguir leyendo]

1. Candesartán cilexetilo de tamaño de partícula fino que tiene un diámetro máximo de no más de 20 μm tal como se mide mediante un instrumento Mastersizer S de Malvern, estando el candesartán cilexetilo micronizado y no aumentando el nivel de 1-[[2’- (1H-tetrazol-5-il) (1, 1’-bifenil) -4-il]metil]-1H-bencimidazol-2-ona-7-carboxilato de (+) -1[