Biomaterial e implante inyectable que lo contiene, su método de preparación y su uso.

Una composición que comprende un gel inyectable de un polisacárido biorreabsorbible inyectable seleccionadode quitosano y derivados de quitosano y,

en suspensión en dicho gel, partículas reabsorbibles en forma demicroesferas que consisten solamente en quitina y/o quitosano.

Biomaterial e implante inyectable que lo contiene, su método de preparación y su uso La presente invención reivindica la prioridad del documento FR 06 01657, presentado el 24 de febrero de 2006, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia.

Campo de la invención La presente invención se refiere al campo de los biomateriales para la implantación en el cuerpo humano o animal. Más en concreto, la presente invención se refiere a un biomaterial implantable, que comprende quitina y/o quitosano. El biomaterial de esta invención está en forma de un gel y puede inyectarse, en particular, por la vía subcutánea o intradérmica, para formar un implante. Este implante tiene la ventaja de ser biorreabsorbible.

Antecedentes de la invención Los expertos en la técnica está famliarizados con diversos implantes inyectable. Por ejemplo, los geles de silicio (o los aceites de silicio) son muy conocidos, pero estos geles tienen el inconveniente de no ser biodegradables. Además, a menudo el silicio provoca una inflamación crónica, la formación de granulomas e, incluso, reacciones alérgicas retardadas. Las suspensiones de colágeno también se han utilizado mucho a lo largo de los últimos diez años. Sin embargo, el colágeno en general es de origen bovino, lo cual no resulta deseable para la salud y, en general, está sujeto a requisitos reguladores adicionales. También se han indicado intentos de reimplantar células grasas retiradas de los propios pacientes. Sin embargo, la duración del efecto de relleno generalmente es menor de lo que los pacientes desearían.

El documento WO 02 40072 se refiere a una composición cosmética para su uso como relleno para el aumento de tejido blando y la cirugía reconstructiva.

Se han utilizado otros implantes, que comprenden una disolución de colágeno o gelatina que incluye, en suspensión, microesferas de poli (metacrilato de metilo) (PMMA) que tienen un diámetro de 20 a 40 !m. Sin embargo, el PMMA no es biodegradable y la disolución de colágeno o gelatina generalmente se deriva de fuentes bovinas.

El documento EP 0 969 883 describe un gel implantable que incluye microesferas de L-PLA (poli (ácido láctico) ) con un diámetro de 20 a 40 !m suspendidas en un gel de carboximetilcelulosa (CMC) . Este gel es inyectable y puede suministrarse en una jeringa estéril. Este producto muestra una eficacia aceptable, pero puede presentar una mala facilidad de inyección (puede producirse una obturación de la aguja de pequeño diámetro necesario) y una biodegradación que sea demasiado lenta para algunas de las aplicaciones deseadas. Las partículas tienen una tendencia a agregarse en el envase, en particular en una jeringa, lo cual hace que las inyecciones sean dificultosas y conduce a unos resultados no constantes. De hecho, en pacientes puede observarse una distribución no homogénea de las partículas en el área de la inyección. Por tanto, no se logra el resultado estético esperado, y se advierten áreas sobrecargadas con partículas, a veces adyacentes a áreas sin partículas. El tiempo de reabsorción muy largo del PLA (que tiene un alto peso molecular) puede ser de varios años, lo cual también puede conducir a reacciones inflamatorias a largo plazo.

Por tanto, existe una necesidad real de nuevos biomateriales que no tengan los inconvenientes de la técnica anterior y, en particular, de biomateriales que sean útiles como materiales de relleno inmediato, capaces de generar fibrosis y también capaces de ser reabsorbidos para evitar reacciones inflamatorias crónicas o rechazo a largo plazo.

Sumario de la invención Los inventores han descubierto un biomaterial que satisface esta necesidad, que comprende una composición inyectable, preferiblemente en forma de un gel de quitina o quitosano, tal como, por ejemplo, un gel de glutamato de succinoquitosano, que incluye preferiblemente partículas en suspensión en la composición, comprendiendo dichas partículas quitina y/o quitosano. El biomaterial de la invención es biorreabsorbible, y cuando las partículas están en suspensión también son biorreabsorbibles. El tiempo de reabsorción del gel puede ser diferente del tiempo de reabsorción de las partículas.

Según la invención, el biomaterial de la invención produce un efecto de relleno, que resulta del volumen inyectado de la composición. Un objetivo importante del biomaterial de la invención es inducir la fibrosis y la formación de tejido, en especial neotejido (dermis) .

Descripción de las figuras La figura 1 es una fotografía que muestra la distribución de las partículas de quitina para un gel de glutamato de succinoquitosano que contiene 1% de partículas de quitina. La fotografía del biomaterial según la invención, tomada utilizando un microscopio óptico OLYMPUS∀, confirma que las partículas se distribuyen de modo homogéneo a través del gel, permaneciendo en suspensión de forma natural debido a las propiedades tensioactivas del quitosano, sin necesidad de más tensioactivos.

Descripción detallda de la invención La fibrosis es inducida por el biomaterial, lo cual significa por la composición y por las partículas presentes en el biomaterial de la invención. Cuando el biomaterial se inyecta, se percibe como un cuerpo extraño y el cuerpo responde a este ataque mediante una hiperplasia del tejido conectivo, con la proliferación de fibroblastos que se desarrollan a partir del colágeno (neocolagénesis) . La reacción de fibrosis inducida por la inyección del biomaterial de la invención puede producirse entre 15 días y 3 semanas después de la inyección.

La inducción de la fibrosis mediante la inyección del biomaterial de la invención pretende crear tejido de relleno natural que reemplace al biomaterial cuando este se reabsorba. Por tanto, resulta deseable que las partículas, que pueden considerarse que son principalmente responsables de la inducción de la fibrosis, se reabsorban cuando ya no cumplan su función de inducir la fibrosis, preferiblemente dentro de un periodo de 1 a 6 meses.

Así, el biomaterial según la invención, en parte debido a la naturaleza de su composición y en parte debido a la presencia de partículas, propone una solución técnica para los pacientes que necesitan un material de relleno implantable, y la biodegradación del producto y el tiempo de reabsorción del biomaterial puede adaptarse a las necesidades específicas de los pacientes, por ejemplo, ajustando la cantidad de partículas en la composición, evitando así los inconvenientes de los productos de la técnica anterior.

La inyección de una gran cantidad del biomaterial de la invención en una única inyección puede no ser el método óptimo para tratar pacientes que necesiten dicho biomaterial, puesto que el aumento del tejido (por ejemplo, dermis) puede no depender de la cantidad de biomaterial inyectado en una única inyección; puede preferirse realizar varias inyecciones, que pueden tener un intervalo de unas pocas semanas, por ejemplo, dos meses. El objetivo de esta realización es dejar que el biomaterial se reabsorbe casi totalmente antes de inyectar nuevo biomaterial.

En la presente invención, la facilidad de inyección significa la facilidad de inyección del biomaterial; en general, la facilidad de inyección puede ser una función de la viscosidad y otras propiedades reológicas del biomaterial y del tamaño de las partículas incluidas dentro del biomaterial y del diámetro de la aguja de la jeringa. Quitina significa un polisacárido lineal de beta-1.4-N-acetil-D-glucosamina. Quitosano significa un polisacárido lineal compuesto de Nacetil-D-glucosamina (unidad acetilada) y D-glucosamina (unidad desacetilada) con enlaces beta-1.4 enlazadas distribuidas aleatoriamente. El grado de desacetilación del quitosano puede ser determinado mediante espectroscopía de RMN.

Un derivado de quitosano significa cualquier sal de quitosano o quitosano derivado de un ácido, glicolato de quitosano, lactato de quitosano, succinato de quitosano, hidroxialquilquitosano, acetato de quitosano, glutamato de quitosano y, más preferiblemente, glutamato de succinoquitosano.

Según una realización preferida de la invención, el biomaterial de la invención comprende o consiste en una composición de polisacáridos biorreabsorbible inyectable, preferiblemente en forma de un gel, que incluye partículas reabsorbibles en suspensión dentro de la composición, comprendiendo dichas partículas quitina y/o quitosano.

En una realización, el polisacárido es quitosano o uno de sus derivados, que tiene preferiblemente un grado de desacetilación de aproximadamente 30% a aproximadamente 95%, preferiblemente de aproximadamente 70% a aproximadamente 90%, más preferiblemente de aproximadamente 75% a aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un gel inyectable de un polisacárido biorreabsorbible inyectable seleccionado de quitosano y derivados de quitosano y, en suspensión en dicho gel, partículas reabsorbibles en forma de microesferas que consisten solamente en quitina y/o quitosano.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que el polisacárido se selecciona de quitosano y uno de sus derivados, que tiene un grado de desacetilación del 30% al 95%, preferiblemente del 70% al 90%, más preferiblemente del 75% al 85%, aún más preferiblemente del 80% al 85%, y lo más preferiblemente del 85%.

3. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que el polisacárido biorreabsorbible inyectable es glutamato de succinoquitosano.

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende del 0, 1% al 20%, preferiblemente del 1% al 10%, más preferiblemente del 1% al 5% en p/p de quitosano o uno de sus derivados, como el polisacárido biorreabsorbible inyectable.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el polisacárido es quitosano o un derivado de quitosano de origen vegetal.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el polisacárido es quitosano o un derivado de quitosano de origen animal.

7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el polisacárido biorreabsorbible inyectable y/o el quitosano o la quitina de las partículas se derivan de quitosano de calidad GMP.

8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la cantidad de partículas reabsorbibles en la composición es entre 0, 1% y 10%, preferiblemente entre 1% y 5%, más preferiblemente del 1% al 2% en peso por el peso total de la composición.

9. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que las partículas reabsorbibles tienen un diámetro medio de 3 a 150 !m, preferiblemente de 5 a 40 !m.

10. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicha composición está fundamentalmente exenta de cualquier agente modificador de la formulación adicional.

11. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que las partículas reabsorbibles tienen un tiempo de biorreabsorción de 1 a 6 meses.

12. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la densidad de la composición es comparable a la densidad de las partículas.

13. Un método para fabricar una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que se disuelve quitosano con un grado de desacetilación de aproximadamente 70% a aproximadamente 90%, seguido de la adición sucesiva de ácido glutámico y después anhídrido succínico, una neutralización, realizándose la adición de partículas que consisten solamente en quitina y/o quitosano con agitación antes o después de la adición del ácido glutámico o al final del método, y opcionalmente una esterilización.

14. Un dispositivo médico que contiene una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

15. El dispositivo médico según la reivindicación 14, en el que la composición está lista para usar en una jeringa estéril.

16. Un método de tratamiento cosmético (no terapéutico) , en el que la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 se inyecta por una vía subcutánea o intradérmica para rellenar una cavidad de la cara o del cuerpo en seres humanos o animales.

17. El método no terapéutico según la reivindicación 16, en el que la cavidad que se va a rellenar es una cavidad en la región de la dermis producto de arrugas, líneas finas, depresiones en la piel, cicatrices del acné u otras cicatrices.

18. El método no terapéutico según cualquiera de las reivindicaciones 16 o 17, en el que se realizan varias inyecciones sucesivas.

19. El método no terapéutico según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que la cavidad es un resultado de la lipoatrofia.

20. El método no terapéutico según la reivindicación 16, en el que el tratamiento es para rellenar cavidades de las encías.

21. El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento o un dispositivo médico para ser implantado en personas que padecen incontinencia urinaria por estrés aislada o en asociación con otras formas de incontinencia.

22. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como un medicamento o como un dispositivo para ser implantado para el tratamiento de la incontinencia urinaria por estrés aislada o en asociación con otras formas de incontinencia.